Nature：慢性炎症“元凶”现形！WSTF蛋白核自噬的双面人生

在健康与疾病的博弈中，炎症是一把双刃剑，适度的急性炎症是身体抵御外敌的英勇战士，其能高效清除病原体并保护机体免受感染侵害；然而当炎症从急性转变为慢性时，其便成了健康隐患的温床，与众多疾病的发生发展紧密相连。据WHO数据显示，如今慢性炎症相关疾病已成为全球人群主要死因，其涵盖心血管疾病、癌症、糖尿病、关节炎等，每年会导致数千万人死亡，仅以类风湿性关节炎为例，全球患病率约1%，我国患者超500万，且呈逐年上升趋势。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“WSTF nuclear autophagy regulates chronic but not acute inflammation”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们进行了一项聚焦慢性炎症核心机制的突破性研究，文章中，他们揭示了WSTF蛋白核自噬调控慢性炎症背后的分子机制，有望为攻克相关疾病带来新的曙光。

这项研究中，研究人员旨在深入探究慢性炎症与急性炎症的本质区别，并挖掘慢性炎症持续放大、难以平息的关键分子机制。此前研究多着眼于炎症外在表现，而本研究独辟蹊径，聚焦细胞核内的奥秘，研究人员试图从基因表达调控层面揭示慢性炎症的“幕后黑手”。研究者首先将目光投向细胞核自噬这一新兴领域，他们采用免疫共沉淀联合质谱分析技术（Co-IP与TMT-based MS）在人类成纤维细胞和小鼠大脑中筛选出与自噬蛋白ATG8家族相互作用的核蛋白；经过严格筛选与功能验证，最后他们发现染色质重塑蛋白WSTF（Williams syndrome transcription factor）在细胞核自噬过程中扮演着关键角色。

核自噬或能靶向作用染色质重塑蛋白WSTF

实验中，研究人员以多种体外细胞模型（包括IMR90人胚肺成纤维细胞、BJ成纤维细胞、小鼠胚胎成纤维细胞等）和体内动物模型（如MASH模型小鼠、骨关节炎模型小鼠）为研究对象，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建特异性敲除细胞系，并结合高分辨率质谱分析、RNA测序、ATAC-seq等多组学技术全面剖析WSTF在慢性炎症中的作用机制。

研究结果表明，在慢性炎症刺激下，WSTF与ATG8家族蛋白能在细胞核内发生相互作用从而导致WSTF从细胞核转运至细胞质并被自噬体识别降解，这一过程会促使染色质结构从紧密状态转变为开放状态，而且炎症基因的表达会失控，炎症反应被持续放大，而在急性炎症中，WSTF的水平会保持稳定，炎症反应也能有序启动与及时消退。

以非酒精性脂肪性肝炎和骨关节炎为例，研究团队进一步验证了WSTF在疾病中的关键作用。在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，通过腺相关病毒（AAV）介导的WSTF关键片段过表达就能显著降低肝脏炎症细胞得浸润、纤维化程度及炎症因子水平，而在骨关节炎模型中，向小鼠关节腔注射WSTF细胞穿透肽或能有效减轻软骨破坏并降低滑膜炎症从而改善关节功能。

综上，这项研究中，研究人员以WSTF核自噬为核心系统阐释了慢性炎症持续放大、难以消退的分子根源，为慢性炎症相关疾病的精准治疗指明方向，研究人员首次揭示了核自噬在慢性炎症中的特异性作用机制，并创新性地提出通过干预WSTF-ATG8相互作用来精准调控慢性炎症，这不仅为非酒精性脂肪性肝炎和骨关节炎等疾病的治疗提供了全新策略，更为慢性炎症研究开辟新的视野。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wang, Y., Eapen, V.V., Liang, Y. et al. WSTF nuclear autophagy regulates chronic but not acute inflammation. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09234-1