慢性移植物抗宿主病(cGVHD)新药！ROCK2抑制剂belumosudil疗效强劲，烨辉医药拥有中国权利!
来源：本站原创 2021-04-22 20:47
belumosudil将于今年8月获得美国FDA批准，该药有潜力成为cGVHD治疗模式的基石。在中国，烨辉医药已启动临床试验。
2021年04月22日讯 /生物谷BIOON/ --Kadmon Holdings公司近日宣布，评估belumosudil（KD025）治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的2a期临床试验KD025-208（NCT02841995）的结果已发表于肿瘤学领域顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。文章详见：ROCK2 Inhibition With Belumosudil (KD025) for the Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease。
belumosudil是一种口服选择性Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，该药治疗cGVHD的新药申请（NDA）正在接受美国FDA的优先审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2021年8月30日。在2018年10月，FDA授予了belumosudil突破性药物资格（BTD），用于治疗已接受过2种或多种系统疗法治疗失败的cGVHD患者。此外，FDA还授予了belumosudil治疗cGVHD的孤儿药资格（ODD）。
2019年11月，烨辉医药（BioNova Pharma）与Kadmon达成战略合作，获得了belumosudil（烨辉医药开发代码：BN101）用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）在中国临床开发及商业化的独家授权。根据中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDC）检索信息，BN101片剂于2020年6月获得了CDE临床试验默示许可，治疗适应症为cGVHD。
Kadmon总裁兼首席执行官Harlan W.Waksal医学博士表示：“我们在cGVHD方面的第一项临床研究结果表明，belumosudil在难治性cGHVD患者中能够带来有意义的、持久的疗效，并且具有很好的耐受性。这些积极的结果在ROCKstar关键临床试验中得到了复制，并支持belumosudil的能力。目前，cGVHD患者迫切需要新的治疗方法，如果获得批准，belumosudil将为这些患者带来有意义的临床益处。”
belumosudil（KD025）化学结构及作用机制
cGVHD是造血干细胞移植后常见的致命并发症。在cGVHD中，移植免疫细胞（移植物）攻击患者的细胞（宿主），导致皮肤、口腔、眼睛、关节、肝脏、肺、食道和胃肠道等多个组织的炎症和纤维化。在美国，目前约有14000例cGVHD患者，每年新增约5000例患者。
belumosudil是Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）的选择性口服抑制剂，ROCK2是一种调节免疫应答和纤维化途径的信号通路。belumosudil抑制ROCK2信号通路，可下调促炎性Th17细胞、增加调节性T(Treg)细胞，重新平衡免疫应答，治疗免疫功能障碍。除了cGVHD之外，belumosudil也正在一项2期临床试验（KD025-209）中进行评估，治疗系统性硬化症（SSc）成人患者。在2020年，FDA授予了belumosudil治疗SSc的孤儿药资格（ODD）。
KD025-208是一项开放标签、剂量发现2a期研究，共入组了54例先前接受过1-3种疗法治疗的cGVHD患者。数据显示，在3个患者队列中，汇总的总缓解率（ORR）为65%。在全部患者亚组中均观察到缓解，包括有4个或更多器官受累的患者。在病情缓解的患者中，表现出持久缓解，中位缓解持续时间（DOR）为35周。此外，根据Lee-cGVHD症状量表评分至少降低7分来衡量，有50%的应答者在症状方面有临床意义的改善。belumosudil也被证实可减少类固醇使用，67%的患者能够减少类固醇剂量、19%的患者完全停用类固醇。该研究中，belumosudil在所有队列中均具有良好的耐受性，未观察到与药物相关的严重不良事件、未观察到感染风险增加。
ROCKstar临床数据
belumosudil NDA得到了关键临床试验ROCKstar（KD025-213，NCT03640481）阳性结果的支持。这是一项随机、多中心、开放标签2期研究，在先前接受过至少2种系统疗法的cGVHD成人和青少年患者中开展。研究中，患者随机分配进入2个组，分别接受belumosudil每日一次200mg（200mg QD）、每日2次200mg（200mg BID）治疗，每组66例患者。该研究中，如果总缓解率（ORR）的95%CI的下限值超过30%，则达到统计学显著性。之前公布的结果显示，在完成患者入组后的2个月开展的一项中期分析（2019年10月）中，研究已经达到了ORR终点。数据显示，KD025 200mg QD组、200mg BID组的ORR分别为64%（95%CI:51%,75%，p＜0.0001）、67%（95%CI:54%,78%，p＜0.0001），数据具有统计学意义和临床意义。
该研究的12个月数据于2021年3月在第47届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT2021）上公布（详见：ROCKstar: Belumosudil in cGVHD – EBMT 2021 Slides）结果显示：在12个月随访分析中，KD025 200mg QD组、200mg BID组的ORR分别为73%（95%CI:60%,83%，p＜0.0001）、77%（95%CI:65%,87%，p＜0.0001），数据具有临床意义和统计学意义。此外，在全部关键患者亚组均观察到了治疗缓解、在全部受影响的器官系统（包括肺）均观察到了完全缓解，包括有纤维化疾病的器官中。
belumosudil在所有次要终点均表现良好：缓解持久，中位DOR为50周，60%的患者缓解时间≥20周。12个月无失败生存率（FFS）为58%。在60%的患者中，观察到Lee症状量表（LSS）评分（一种生活质量测量）较基线有临床意义的改善。64%的患者能够减少皮质类固醇剂量，21%的患者完全停止皮质类固醇治疗。belumosudil耐受性良好，不良事件与在cGVHD患者中的预期一致。
ROCKstar研究的调查员、ROCKstar指导委员会主席、范德比尔特-英格拉姆癌症中心(VICC)首席医学官、范德比尔特大学医学中心医学教授Madan Jagasia此前表示：“cGVHD是一个有着重大未满足医疗需求的领域，belumosudil在治疗晚期cGVHD方面已显示出了令人信服的结果。重要的是，belumosudil的耐受性非常好，这使得试验参与者能够坚持治疗并获得有意义的治疗缓解。这些结果表明，如果得到批准，belumosudil有潜力成为cGVHD治疗模式的基石，将为患有这种严重疾病的患者带来有意义和持续的益处。”（生物谷Bioon.com）
原文出处：Kadmon Announces Publication of Phase 2a Clinical Trial Results of Belumosudil for cGVHD in the Journal of Clinical Oncology
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