肥胖症靶向疗法！美国FDA授予Imcivree突破性疗法认定：治疗下丘脑性肥胖！

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2022年11月07日讯 /生物谷BIOON/ --Rhythm Pharmaceuticals是一家专注于开发和商业化治疗罕见肥胖遗传性疾病的生物制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予Imcivree（setmelanotide）突破性疗法认定（BTD）：用于治疗下丘脑性肥胖（hypothalamic obesity）。Imcivree是一种黑皮质素-4受体（MC4R）激动剂，这是一种首创（first-in-class）的精准药物，旨在直接解决MC4R通路受损所致肥胖症的根本原因。

BTD是FDA于2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病、并且有初步临床证据表明与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，在审查时有资格进行滚动审查和潜在优先审查，以保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

下丘脑性肥胖是一种罕见的后天性极端肥胖症，发生在大脑下丘脑区域受损后，包括MC4R通路，该通路负责控制饥饿和体重调节等生理功能。该病最常见于颅咽管瘤、星形细胞瘤或其他罕见脑肿瘤的生长或手术切除。肿瘤切除后的前6至12个月，患者体重快速增加，能量消耗减少，饥饿感增加，最终发展为严重肥胖。Rhythm公司估计，美国约有5000-10000名获得性下丘脑性肥胖患者，每年约有500例新病例。

FDA授予setmelanotide BTD，基于一项2期16周临床研究的结果。该研究的阳性中期结果于2022年7月公布，初步数据显示：接受setmelanotide治疗16周时，所有11名可评估患者BMI下降＞5%，BMI平均下降17.2%。

Rhythm总裁兼首席执行官David Meeker表示：“突破性疗法认定标志着我们在努力尽快推进setmelanotide治疗下丘脑性肥胖方面迈出了有意义的一步，这反映了我们2期研究中期数据的强度，以及对一种新疗法的重大医疗需求，这种新疗法有潜力改变对这种罕见的后天性肥胖症患者的护理。我们期待着在2023年初启动一项3期临床试验，评估setmelanotide在治疗下丘脑性肥胖方面的作用。”

setmelanotide作用机制（点击图片，查看大图）

黑皮质素-4受体（MC4R）是机体独立调节能量消耗和食欲的关键生物学通路的一部分。功能性MC4R通路能够平衡机体的能量摄入和能量消耗，帮助保持稳定的体重。在病理或疾病状态下，参与MC4R通路功能的基因的变异可导致MC4R通路激活受损，这可能导致极度饥饿（食欲过盛）和早发性严重肥胖，这是罕见肥胖遗传病的特征。

Imcivree的活性药物成分为setmelanotide，这是一款首创、寡肽类MC4R激动剂，通过模拟天然激动剂MSH（黑素细胞刺激激素），来激活MC4R通路。目前，setmelanotide正被开发作为一种靶向疗法，恢复受损MC4R通路的功能，重新建立患者的能量消耗和食欲控制，减少饥饿感、降低体重。

在美国和欧盟，Imcivree分别于2020年11月、2021年7月获得批准，用于年龄≥6岁的罕见肥胖症儿童和成人患者的长期体重管理，具体为：经基因检测证实是由前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin1型（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺陷引起的肥胖症。在美国和欧盟，setmelanotide均被授予了治疗POMC和LEPR缺陷型肥胖症的孤儿药资格（ODD），同时分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。

值得一提的是，Imcivree是第一个被批准用于治疗这些罕见遗传性肥胖症的药物。在3期临床试验中，由POMC或PCSK1缺陷引起的肥胖症患者中、由LEPR缺陷引起的肥胖症患者中，分别有80%和45.5%在接受Imcivree治疗一年后体重减轻超过10%。

POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖症是由POMC、PCSK1或LEPR基因变化引起的一类极为罕见的疾病，这些基因变化损害MC4R通路，而MC4R通路是下丘脑中调节饥饿、能量消耗和体重的通路。POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖症患者，从很小的时候就开始与极度的、永不满足的饥饿作斗争，导致早发的、严重的肥胖。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Rhythm Pharmaceuticals Announces Setmelanotide Granted Breakthrough Therapy Designation for Hypothalamic Obesity by the U.S. FDA