生存或死亡:PD-L1延迟中性粒细胞凋亡

多形核中性粒细胞(PMNs或neutrophils)是最丰富的循环白细胞，占循环白细胞的60% - 70%。Pmn虽然寿命短，但对先天性免疫和宿主防御微生物至关重要。在这项研究中，作者等人发现脓毒症患者中性粒细胞中PD-L1过表达与中性粒细胞生存相关。使用小干扰RNA (siRNA)沉默PD-L1表达可加速脓毒症中性粒细胞的凋亡。

有趣的是，干扰素g (IFN-g)加脂多糖(LPS)刺激中性粒细胞和脓毒症患者中性粒细胞，AKT磷酸化水平升高，而PD-L1 siRNA可逆转这一变化。作者发现PD-L1与AKT的上游调节因子PI3K的p85亚基共免疫沉淀。在体内，在盲肠结扎和穿刺小鼠模型中，中性粒细胞PD-L1缺失减少了中性粒细胞肺浸润，减轻了肺损伤。因此，炎症过程中中性粒细胞PD-L1表达增加通过PI3K-AKT途径延迟细胞凋亡，导致肺损伤和死亡。

图片来源：doi: 10.1182/blood.2021012186.

多形核中性粒细胞是第一批在感染部位大量出现的细胞，在那里它们通过不同的受体识别微生物，诱导微生物被吞噬到吞噬体中。pmn通过将有毒物质如活性氧和颗粒(髓过氧化物酶、葡萄糖苷酶、蛋白酶和抗菌肽等)释放到吞噬体中来杀灭微生物。pmn通过将有毒物质如活性氧和颗粒(髓过氧化物酶、葡萄糖苷酶、蛋白酶和抗菌肽等)释放到吞噬体中来杀灭微生物。许多过程，如细胞凋亡、自燃和坏死都能引起中性粒细胞的死亡，在此基础上，它们被巨噬细胞吞噬并消除，从而导致感染部位的清洁。因此，PMNs是天然免疫系统中重要的抗炎成分，因为它们的生理作用是解决感染和炎症。然而，过度激活或延迟凋亡导致pmn对周围组织有害，这是炎症性疾病(如脓毒症)的驱动因素。

由于炎症部位存在生存因子，组织中性粒细胞被认为比循环pmn寿命更长。在几种炎症性疾病患者中，通过凋亡抑制延长中性粒细胞寿命已被报道，并与疾病严重程度的增加相关。从血液中分离出来的中性粒细胞通过结构性凋亡死亡，这种凋亡可以被几种药物加速或抑制。抑制中性粒细胞凋亡可促进炎症反应;然而，导致炎症过程中中性粒细胞凋亡失调的因素尚未完全确定。在这个问题上，之前有研究认为PD-L1通过PI3K-AKT通路延缓炎症部位中性粒细胞凋亡，发挥关键作用。

程序性细胞死亡1 (Programmed cell death 1, PD-1)蛋白表达于免疫细胞，是一种触发免疫抑制信号通路的免疫检查点抑制受体。PD-1与PD-L1或PD-L2结合，阻断来自t细胞受体的激活信号。PD-1/PD-L1在癌症中起到制动器的作用，限制适应性免疫反应和有益的t细胞功能。PD-L1在T、B细胞和抗原提呈细胞的质膜上表达。癌细胞也表达PD-L1，它通过PD-1与t细胞表面结合，使它们逃避宿主的免疫反应。因此，抗pd -1/抗pd - l1抗体已被用于治疗各种类型的癌症。既往研究表明，在各种炎症条件下，中性粒细胞PD-L1表达增加。

LPS + IFN-g和脓毒症环境诱导人中性粒细胞中PD-L1表达。

图片来源：doi: 10.1182/blood.2021012186.

该研究为中性粒细胞领域带来了重要的新信息。第一个重要信息是PD-L1不仅在癌症免疫调节中起关键作用，而且在炎症中也起关键作用，这增加了它可能成为一个新的药理学靶点的可能性。第二个信息是，脓毒症期间中性粒细胞中PD-L1上调可促进其生存。最后，本研究强调了PD-L1作为PI3K-AKT信号通路的诱导剂的新颖和重要作用：调节中性粒细胞的许多炎症功能。因此，这项研究为我们理解中性粒细胞生物学又增加了一个关键的步骤。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jamel El-Benna et al. Live or die: PD-L1 delays neutrophil apoptosis. Blood . 2021 Sep 2;138(9):744-746. doi: 10.1182/blood.2021012186.