1篇Cell和1篇Cell子刊揭示生长中的神经元通过形成突触获得竞争优势

2021年3月20日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员发现一点竞争从来都不是坏事，尤其是在大脑中生长的新生神经元方面。他们利用遗传实验和计算机模型，阐明了幼鼠大脑发育的两个重要步骤：神经元的细胞体上生长出称为树突的分支延伸物，以及树突与其他神经元之间的连接。就像生物天线一样，树突通过称为突触的连接来接收其他神经元的传入信号。他们发现，生长中的神经元的树突会彼此竞争，以与它们的搭档形成连接，而成功连接的存在会增加树突生长的几率。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Differential encoding in prefrontal cortex projection neuron classes across cognitive tasks”。论文通讯作者为斯坦福大学的Liqun Luo、Stephen R. Quake和Jan H. Lui。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.11.046。

之前发表在Neuron期刊上的另一项研究揭示了竞争性的相互作用在神经元生长和形成回路时很重要。Luo说，它们还涉及到神经科学的基本问题。Luo说，“大脑是如何连接的？神经回路是如何形成的？这些都是大问题，没有答案。”

大脑连接

Luo解释说，这是因为神经元如何生长是一个鸡和蛋的问题。在突触形成之前，树突必须存在吗？还是说突触连接的形成对树突的生长至关重要？

根据一种称为突触假说的观点，突触稳定了树突，使其更有可能进一步生长，而没有突触的树突则更有可能减弱。Luo说，据他所知，这一观点此前从未在发育中的哺乳动物大脑中进行过测试。所以，他决定自己的实验室将是第一个这样做的实验室。

Luo实验室专门探索神经回路在发育过程中是如何形成的，以及它们是如何组装起来执行特定功能的。二十多年来，他的实验室经常使用浦肯野细胞来研究这些问题，其中浦肯野细胞是小脑中影响运动和认知功能的主要神经元。

Luo说，“浦肯野细胞是我的初恋，这是因为当我还是一个博士后时，它们是我研究的第一种哺乳动物神经元。它们看起来就像美丽的树，有很多遗传工具可以研究它们。”

在这些遗传工具中，有几种是在Luo实验室里开发出来的，比如“双标记马赛克分析（Mosaic Analysis with Double Marker, MADM）”技术，即它从分离的细胞中剔除一个感兴趣的基因，并给这些细胞标记上一种独特的标志物。

Luo解释说，想象一下，一个浦肯野细胞就是一棵树。“对单个细胞进行标记可以让你在密集的神经元森林中点亮一整棵树，然而如果所有的浦肯野细胞都被标记，就很难想象单棵树的样子。”

生长中的浦肯野细胞通过突触形成回路，这些突触被组织成层，一边是小脑肽-1（cerebellin-1, Cbln1）分子，另一边是谷氨酸受体δ2蛋白（glutamate receptor delta 2, GluD2）。

在这项新的研究中，Luo团队使用了几种不同的方法来改变Cbln1和GluD2基因。他们还使用模拟树突生长和突触形成的计算机模型来进一步探索他们的研究问题。

在一项实验中，这些研究人员利用MADM和其他技术对发育中的小鼠胚胎中的浦肯野细胞进行操作，剔除GluD2基因，并对这些经过基因剔除的细胞进行标记。

这些研究人员发现，敲除所有浦肯野细胞中的GluD2基因对树突生长没有明显影响，但当只有分离出来的浦肯野细胞失去GluD2基因时，结果是惊人的。

具有功能性GluD2基因的浦肯野细胞以其通常的盒状生长，树的底部（早期生长）和顶部（后期生长）的树突树枝均匀分布。相反，缺乏GluD2基因的浦肯野细胞在早期几乎没有树突生长，导致浦肯野细胞的形状像倒立的金字塔。

Luo说，“这项研究的关键是能够比较相邻的具有GluD2基因的浦肯野细胞和缺乏GluD2基因的浦肯野细胞。这揭示了树突之间对突触的竞争，以及树突如何与正常或减少的突触一起生长以稳定它们。”

这些研究人员对缺乏GluD2基因的浦肯野细胞的倒立金字塔形状感到惊讶。Luo说，“早期树突生长的缺乏是突触假说所预测的，但在发育后期树突在顶部过度生长是没有预料到的。”他补充说，一种可能的解释是突触的形成可能在早期有帮助，但在后期抑制树突的生长。

这项研究的发现使得Luo实验室和神经科学界朝着理解大脑在发育过程中如何连接的方向迈进了一步。Luo说，“这是基础科学，但它对神经发育和精神疾病也有影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Jan H. Lui et al. Differential encoding in prefrontal cortex projection neuron classes across cognitive tasks. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.11.046.

2.Yukari H. Takeo et al. GluD2- and Cbln1-mediated competitive interactions shape the dendritic arbors of cerebellar Purkinje cells. Neuron, 2021, doi:10.1016/j.neuron.2020.11.028.

3.Stanford study reveals growing neurons gain an edge by making connections
https://news.stanford.edu/press-releases/2021/03/11/growing-neurons-king-connections/