科学家在帕金森疾病研究领域取得的重磅级成果！

帕金森氏病（PD）是人类第二大最常见的神经退行性疾病，其影响着全球超过1000万人的健康，该病主要是由黑质致密部大脑中的多巴胺能神经元选择性变性引起的，患者的主要临床特征包括僵硬，震颤和运动迟缓的运动症状。近年来科学家们在帕金森疾病研究领域取得了多项重要研究成果，本文中，小编就对近期相关重要研究成果进行整理！分享给大家！

图解摘要。

图片来源：Foundation for Research and Technology-Hellas

【1】Cell Rep：揭示DNA碱基切除修复在帕金森疾病发病机制中所扮演的关键角色

doi：10.1016/j.celrep.2021.109668

衰老、基因组压力和线粒体功能异常是诸如帕金森疾病等神经变性疾病的风险因素，尽管基因组的不稳定与衰老和线粒体损伤有关，但科学家们对其背后的基本机制知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Base excision repair causes age-dependent accumulation of single-stranded DNA breaks that contribute to Parkinson disease pathology”的研究报告中，来自挪威奥斯陆大学等机构的科学家们通过研究揭示了DNA碱基切除修复（BER，base excision repair）通路在帕金森疾病发病机制中所扮演的新角色。相关研究结果阐明了BER失衡在帕金森疾病发病机制的有害影响效应背后的新型分子机制。

研究者Konstantinos Palikaras表示，我们通过研究发现，年龄依赖性的BER失衡或会影响多巴胺能神经元的存活，其或许能作为帕金森疾病病理生理学机制的潜在有效调节子。帕金森疾病是第二大常见的神经变性疾病，其发病机制与氧化性应急、蛋白质稳态失衡、基因组不稳定性和线粒体功能异常直接相关。

诸如多巴胺能神经元等有丝分裂后的神经细胞往往会经历高水平的活性氧，由于其较高的代谢活性和较低水平的抗氧化能力，这常常会导致包括DNA在内的细胞大分子发生损伤；碱基切除修复（BER）则是修复氧化性DNA损伤的主要途径，其能保护神经元细胞免于细胞毒性或诱变性核酸碱基的有害影响效应。

【2】JAMA：基于肌苷的抗氧化剂疗法或许并不能减缓帕金森疾病患者的疾病进展！

doi：10.1001/jama.2021.10207

尽管机体尿酸盐水平的升高与心血管和代谢性疾病有关，但基于集合生物学、流行病学和临床数据，人们一直追求将其作为帕金森疾病的潜在疾病修饰策略；近日，一篇发表在国际杂志JAMA上题为“Effect of Urate-Elevating Inosine on Early Parkinson Disease Progression—The SURE-PD3 Randomized Clinical Trial”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们就通过研究推翻了此前的一种观点，即提高大脑中天然抗氧化剂尿酸盐的水平或会减缓帕金森疾病的进展，这项临床研究的严谨性以及一些新型的调查方法被认为会改善未来临床试验的前景，从而就阐明了疾病修饰疗法改善帕金森疾病患者的益处。

医学博士Michael Schwarzschild指出，来自过去研究的流行病学、生物学和临床数据的汇集提出了一种令人信服的观点，即提高血液中抗氧化剂尿酸盐的水平或能保护机体抵御氧化性损伤，这被认为在帕金森疾病发生过程中扮演着关键角色；尽管目前的研究并未排除尿酸盐在帕金森疾病中的保护性效应，但其也清楚地表明，基于临床评估和神经变性的相关生物标志物，增加尿酸盐的水平似乎并不能减缓帕金森疾病的进展。

迄今为止，并没有任何疗法能被证明预防或阻断帕金森疾病的进展，帕金森疾病影响着机体的运动系统；在被称之为SURE-PD3的III期临床试验中，演剧人员招募了298名最近被诊断为早期帕金森疾病的患者，对这些患者的扫描结果显示，其机体中产生多巴胺的脑细胞出现了大量丧失；相比安慰剂组参与者而言，在为期两年的时间范围内接受代谢物肌苷的参与者机体的疾病进展速率与前者相比并无差异，而且随机接受肌苷疗法的参与者的肾结石率也增加了。肌苷能增加大脑和血液中尿酸盐的水平，而且在临床前模型中拥有神经保护特性。

【3】Mol Psych：神经元中线粒体功能异常或是诱发帕金森疾病的主要原因

doi：10.1038/s41380-021-01207-w

家族性的帕金森疾病与罕见的基因突变相关，但大多数散发的帕金森疾病患者的病因在很大程度上却是未知的，其近战位痴呆症的基础特征也并不明显。如今全球有700万只1000万人饱受这种疾病的影响，同时帕金森疾病也是第二种最常见的老年神经退行性障碍和运动性障碍。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Psychiatry上题为“PIAS2-mediated blockade of IFN-β signaling： a basis for sporadic Parkinson disease dementia”的研究报告中，来自丹麦哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究发现，占到了所有帕金森疾病病例90%-95%的散发性帕金森疾病或许是因为调节神经细胞中线粒体的通路阻塞所引发的。

研究者Shohreh Issazadeh-Navikas教授说道，就好像当我们进食时，细胞会取其所需，并弃去废弃物，但如果我们的大脑细胞存在特殊类型的信号阻塞的话，也就意味着细胞中的线粒体无法在损伤后被清理掉，这种阻塞会导致大量损伤的线粒体堆积，同时其也无法为细胞产生足够的能量，并会导致神经元细胞逐渐死亡，而这或许就是引发帕金森疾病症状进展的原因，同时也是引发痴呆症的罪魁祸首。这种阻塞通常是由免疫基因失调所引起的，具体而言是一种称之为1型干扰素的途径失调所引起的，该途径对于抵御病毒感染非常重要，但如今研究人员发现，1型干扰素途径也负责调节神经细胞的能量供应。

机体的每个部分都需要被调节，当我们吃饱时，机体就会获得停止进食的信号，而同样的事情也发生在机体的其它部位。如果机体被感染，机体的某些部分就需要对抗干扰并阻断病原体复制；但当感染被清除时，这种信号就应该消退，这是名为PIAS2的蛋白质的日常工作。这或许会引发1型干扰素途径的阻塞，当感染结束时，这种阻塞作用就会停止并恢复正常。但在帕金森疾病患者机体中情况似乎并非如此；研究人员进一步研究后发现，这种失调会导致线粒体能量供应出现缺陷，正如前面所阐述的那样。

失活的LRRK2的结构。

图片来源：Alexander Myasnikov，et al. Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.05.004

【4】Cell：阐明诱发帕金森疾病关键酶类的功能或有望帮助开发新型帕金森药物

doi：10.1016/j.cell.2021.05.004

富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2，leucine-rich repeat kinase 2）的突变是家族性和散发性帕金森疾病的发病机制，LRRK2能调节膜性细胞器的关键细胞过程，并形成基于微管的致病长丝状结构，然而LRRK2生物学角色背后的分子机制在很大程度上研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Structural analysis of the full-length human LRRK2”的研究报告中，来自圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究确定了一种关键酶类的详细结构，这种酶类的突变形式会诱发帕金森疾病，相关研究或提供了一种研究思路，帮助科学家们开发新药来特异性靶向作用蛋白酶LRRK2的异常形式。

LRRK2是一种称之为激酶的生物酶类开关，多种与疾病相关的编码LRRK2基因的突变都会产生一种过度激活的形式，而这种被激活的酶类会诱发脑细胞中LRRK2病理性丝状结构的产生，从而就会导致细胞功能的异常和死亡，进而干扰帕金森疾病患者的神经元细胞的功能。尽管其他研究人员已经获得了大型LRRK2蛋白的部分结构，但本文研究中，研究人员所确定的结构则是首个全分子的高分辨率结构。

文章中，研究人员利用低温电镜（cryo-EM）技术确定了LRRK2的结构，这种分析技术涉及将分子冷却到超低温，随后利用一束电子对其进行成像，通过分析所产生突变的模式，科学家们就能构建出该分子的详细结构。研究者Sun说道，获得全长LRRK2的结构对于设计治疗帕金森疾病的靶向性药物至关重要，只有这种结构才能够揭示该酶被调节的分子机制；其他研究人员则确定了该分子的部分结构，包括发挥LRRK2生物化学开关功能的激酶结构域等，然而，诸如LRRK2等酶类的调节还涉及该分子的其它区域，其或能改变蛋白质的整体形状从而激活激酶结构域。

【5】Brain：大脑中较低的血流量或是帕金森疾病患者发病的早期迹象

doi：10.1093/brain/awab054

帕金森疾病是一种机体动作缓慢、经常发抖同时伴随肌肉僵硬的慢性病，患者的病情随着时间的推移会不断恶化；大约一半的帕金森疾病患者会在疾病早期出现认知能力下降的表现，该病在男性中要比女性中更为常见。帕金森疾病的发生主要是因为大脑中缺乏多巴胺，其主要会影响成年人的健康，最初的疾病迹象常出现在50-70岁之间。

在帕金森疾病和其它α-共核蛋白病(synucleinopathy)相关的帕金森病的前驱期，神经变性往往被认为会逐渐影响患者的深层脑核，比如蓝斑、尾中缝核、脑黑质和脑迈内特基底核；除了参与调节情绪、睡眠、行为和记忆功能外，这些脑核结构还支配着整个大脑皮层的实质动脉和毛细血管区域，或许是为了确保能根据神经活动所需来调节氧气的供应。日前，一篇发表在国际杂志Brain上题为“Impaired cerebral microcirculation in isolated REM sleep behaviour disorder”的研究报告中，来自奥尔胡斯大学等机构的科学家们通过研究发现，患有快速眼动（REM）睡眠行为障碍的患者通常会发生大脑中的血流改变，从而导致大脑组织中的缺氧，从长远来看可能会导致帕金森疾病症状的发生。

试想一下，你是否有过睡得不安稳、在睡梦中有过甩动手臂且踢腿的表现？这可能是与大脑疾病有关的一种迹象表现；文章中，研究人员分析了是否睡眠障碍RBD（快速眼动睡眠行为障碍，Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder）是帕金森疾病的一种早期迹象。研究者Simon Fristed Eskildsen说道，我们可以在RBD患者的大脑中的小血管中发现一些并发症，尽管这些患者并不会出现其它任何症状，大脑也并没有显示出其它疾病的迹象。但我们相信，导致睡眠中断的相同疾病过程也会影响大脑控制血流的能力，这或许会导致大脑组织中缺氧的表现；随着时间推移，这或许会逐渐分解大脑组织并诱发我们经常能在帕金森疾病中观察到的疾病症状。

【6】Sci Transl Med：科学家有望利用一款新型智能手机帮助监测帕金森疾病的进展状况

doi：10.1126/scitranslmed.abd7865

一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自美国苹果公司和多家研究机构联合研究开发了一款智能手表，其或能提供宝贵的资源来帮助追踪帕金森疾病患者疾病的进展情况。文章中，研究人员介绍了这项利用苹果智能手表开发的app进行的试点试验，以及对225名帕金森疾病患者使用智能手表和该应用程序进行的长达6个月的非正式试验。

帕金森疾病是一种影响机体神经系统的进行性疾病，随着大脑基底神经节的退化，患有这种疾病的人群会开始经历颤抖、肌肉问题和行动困难等，这种疾病并没有治愈方法，但有几种药物能够减缓病情进展并减轻患者的疾病症状。目前医学研究人员已经注意到，有关患者所经历的疾病症状程度的更多数据能够帮助改善患者的治疗，并为改变药物剂量来满足个人的需要提供指导。

这项最新研究中，研究人员通过联合研究使用智能手表来全天候监测患者以震颤/震动为特征的运动的可能性，并使用了来自智能手表陀螺仪和加速计的相关数据，此外研究人员还开发了一款特殊的app，名为帕金森疾病运动波动监测（Motor Fluctuations Monitor for Parkinson's Diseas）。研究者开始了一项初步研究，来确定是否这款app能够如期地与118名志愿者和多名已经培训的临床医生对帕金森疾病症状进行实时追踪；相关研究结果让研究人员非常激动，随后他们对同意佩戴这款智能手表的225名帕金森患者开展了为期6个月的更大规模的研究。结果发现，智能手表能够发现护理人员并没有发现的一些疾病症状，研究者建议，智能手表和这款app或有望作为一种特殊工具来帮助临床医生根据患者疾病的进展状况来制定药物的剂量。

【7】JAMA Neurol：治疗前列腺肥大的药物特拉唑嗪或有望降低个体患帕金森疾病的风险

doi：10.1001/jamaneurol.2020.5157

近日，一项刊登在国际杂志JAMA Neurology上的研究报告中，来自美国爱荷华大学等机构的科学家们通过进行大规模的观察性研究后发现，摄入一种治疗前列腺肥大的特殊药物或能降低个体患帕金森疾病的风险。相关研究或能提供强有力的证据表明，药物特拉唑嗪(terazosin)及其类似药物或能潜在预防或减缓帕金森疾病的进展。

文章中，研究人员利用来自两项大规模独立的数据库中近30万老年男性的数据进行分析，旨在调查是否摄入药物特拉唑嗪与帕金森疾病风险降低直接相关，这两大数据库分别为美国的Truven健康分析MarketScan数据库和丹麦的国家健康登记数据库。相关研究结果基于此前的临床前研究，结果表明，特拉唑嗪能增强动物模型机体中细胞的能量水平，并能预防或减缓帕金森疾病的进展；在早期研究中，研究人员利用Truven数据库中的数据研究发现，摄入药物特拉唑嗪及相关药物的帕金森男性患者的疾病迹象水平较低，且疾病并发症风险也相对较低。

更重要的是，研究人员在早期数据库研究中设立了一个很好的对照组，坦索罗辛(tamsulosin)是另外一种常用于治疗前列腺肥大的药物，与特拉唑嗪不同的是，其对细胞能量产生几乎没有影响，实验结果表明，这对于特拉唑嗪的保护作用非常重要。这项最新研究还延伸了此前的研究结果，研究者还调查了是否特拉唑嗪及其相关药物能够增强细胞的能量产生，以及摄入该类药物是否能帮助降低个体患帕金森疾病的风险。

图片来源：Wikipedia

【8】Brain：常用的糖尿病药物艾塞那肽或有望帮助预防或治疗帕金森疾病

doi：10.1093/brain/awaa262

近日，一项刊登在国际杂志Brain上的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究发现，治疗2型糖尿病的药物或有望降低患者帕金森疾病的患病风险，文章中，研究人员对名为艾塞那肽（exenatide）的药物进行了测试，在即将进行的临床试验中，该药物能作为帕金森疾病的潜在疗法，相关研究结果支持了将糖尿病药物重新定向用来治疗帕金森疾病。

这项研究中，研究人员对来自健康改善网络数据库（The Health Improvement Network database）中100，288名2型糖尿病患者的医疗记录进行了分析，研究者表示，相比未患2型糖尿病的研究队列而言，2型糖尿病患者常常面临着帕金森疾病患病风险的升高，但常见的治疗性药物：GLP-1激动剂和DPP4抑制剂似乎并不能逆转其帕金森疾病风险的升高。

研究者发现，相比摄入其它糖尿病药物的患者而言，同时摄入GLP-1激动剂（比如）和DPP4抑制剂两种类型的糖尿病药物的患者或许在接下来几年里（平均随访时间为3.3年）似乎不太可能被诊断为帕金森疾病患者，同时摄入GLP-1激动剂的患者有60%的可能性不太会患上帕金森疾病。本文研究进一步证实了在3期临床试验中艾塞那肽用于治疗帕金森疾病患者的结果，接下来研究人员将会在英国招募200名帕金森疾病患者进行进一步的试验，此前有研究表明，相比注射安慰剂的患者而言，连续一年每周注射一次艾塞那肽的帕金森疾病患者在运动测试方面或许会表现地更好。

【9】PNAS：打破传统认知！脂质或在帕金森疾病疾病发生过程中扮演关键角色！

doi：10.1073/pnas.2003021117

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自麦克林医院等机构的科学家们通过研究发现，一类关键脑细胞的脂质改变或在炎症和帕金森疾病发生过程中扮演着关键角色，相关研究结果有望帮助开发治疗帕金森疾病的新型疗法。

研究者Oeystein R. Brekk指出，这项研究中我们揭示了帕金森疾病中不同类型脑细胞之间脂质的协同使用、储存和运输的重要性，同时我们还阐明了平衡细胞脂质，尤其是中性脂质的分子机制，目前科学家们在理解神经变性疾病中脂质所扮演的关键角色方面还存在很多不足。然而目前研究人员非常清楚，诸如细胞中脂质的使用以及其变化对其它器官所产生的影响，比如很多人都知道，脂质在心血管疾病发病风险增加上扮演的关键作用，与心血管疾病模型一样，研究者基于对帕金森疾病和脂质诱导的帕金森疾病动物模型进行研究也揭示了大脑中脂质依赖性的病理性过程，这就意味着研究者能清楚观察到脂质功能的异常及机体神经性炎症水平的增加。

【10】Brain：科学家揭示机体炎症和帕金森疾病发生的分子关联

doi：10.1093/brain/awaa246

近日，一项刊登在国际杂志Brain上的研究报告中，来自卢森堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了炎症和帕金森疾病患者机体特殊遗传突变之间的关联，文章中，研究人员发现了两种生物标志物或能用来评估帕金森疾病的状态和进展状况，相关研究结果表明，利用抗炎性药物来靶向作用机体免疫系统或能潜在影响疾病的过程（至少一部分患者）。

大约15%的帕金森疾病病例都与已知的遗传背景相关，其中Parkin和PINK1基因的突变是最常见的原因，因此，揭示被基因突变所改变的细胞机制或许对于开发新型治疗性手段非常重要；这项研究中，研究人员对两项独立研究中的245名参与者的血清进行了分析，结果发现，携带Parkin或PINK1基因突变的患者机体中循环的线粒体DNA（mtDNA）和白介素6（IL-6）的水平会增加。

研究者指出，Parkin或PINK1蛋白的缺失或会导致线粒体自噬功能受损，线粒体水平的异常则会诱发线粒体DNA的释放，从而诱发炎症并增加患者机体血液中IL-6的水平，当抵达大脑后，IL-6被认为在神经变性疾病发生过程中扮演着非常关键的角色，本文研究结果表明，利用抗炎性药物来治疗或有望减缓帕金森疾病患者的疾病进程。

通过对一个染色体（杂合子）或两个染色体上携带Parkin或PINK1基因突变的患者之间差异进行研究，研究者发现，检测患者血液中系统性炎症的水平或能作为指示这些帕金森疾病遗传形式的特殊生物标志物，相比杂合子患者而言，两个染色体上均携带突变的患者机体中IL-6的水平会更高，但与健康对照人群相比，杂合子患者机体中IL-6的水平也显著升高了，这或许就表明，杂合子突变或许会组成早期帕金森疾病发生的强烈风险因子，即使在这些杂合子携带者疾病发生之前，研究人员就能通过监测其机体血清中IL-6的水平在早期阶段对疾病进行检测，类似地，循环腺体DNA的水平或能作为指示杂合子Parkin/PINK1突变携带者疾病进展的一种有效的标志物。（生物谷Bioon.com）

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