Cell Rep：利用基因疗法治疗因CNTNAP1突变而瘫痪的儿童有戏

在50 个来自荷兰、英国、美国和中国的家庭中，每个家庭都有一个因Cntnap1（Contactin-Associated Protein 1）基因发生突变而瘫痪的儿童。这些儿童无法动弹。家人为他们喂食、换尿布，并有人全天候监控他们。人类CNTNAP1突变与导致严重神经功能缺陷的髓鞘发育不良性神经病3型（hypomyelinating neuropathy-3）有关。

在一项新的研究中，美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的Manzoor Bhat博士和他的团队取得的发现有望为这些受到严重影响的儿童提供了一种基因疗法。相关研究结果于2023年10月19日在线发表在Cell Reports期刊上，论文标题为“Mouse models of human CNTNAP1-associated congenital hypomyelinating neuropathy and genetic restoration of murine neurological deficits”。

Bhat说，“我们从这些家庭获得了遗传信息，并构建出能重现人类突变和人类疾病的转基因小鼠模型。我们的小鼠表现出了与这些儿童一样的表型或弱点。”Bhat是神经元-神经胶质生物学研究领域的领军人物，他的实验室于 2001 年发现了小鼠 Cntnap1 基因。

一种拯救方法

转基因动物是指在基因组中导入外来基因的动物。Bhat实验室开发的转基因小鼠既有Cntnap1基因的正常拷贝，也有反映在这些儿童身上观察到的突变的突变拷贝。Bhat说，“我们可以控制正常基因何时开启。事实证明，我们可以利用正常基因来挽救这些小鼠的神经缺陷。”

在一系列实验中，这些作者分别在小鼠出生时、出生五天后、出生两周后、出生一个月后和出生三个月后开启了正常的Cntnap1基因。他们越早开启正常的Cntnap1基因，这些小鼠的病情就好得越快，拯救也越彻底。

Bhat说，“我们等待的时间越长，这些小鼠的情况就越糟糕。这是因为 Cntnap1 基因会产生一种驱动神经脉冲传导的蛋白。如果我们等上一两个月，那么神经功能就已经很弱了，肌肉也会变得无力，小鼠就无法保持运动协调性了。”

图片来自Cell Reports, 2023, doi:10.1016/j.celrep.2023.113274。

这些小鼠被放在横梁上测量它们的运动情况。在正常的Cntnap1基因拷贝开启后，随着时间的推移，它们开始轻松通过横梁。这是因为正常的Cntnap1基因产生了改善神经信号传导的蛋白。

通往基因治疗之路

这项新研究的下一阶段是向 Cntnap1 突变小鼠注射一种能制造 Cntnap1 蛋白的病毒。如果临床前研究显示效果良好，那么下一步就是对儿童进行基因治疗。

Bhat说，“我们构建的小鼠模型是该疾病的首个小鼠模型，也是对该疾病的首次拯救。我们如今正在为未来的基因疗法做准备。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Cheng Chang et al. Mouse models of human CNTNAP1-associated congenital hypomyelinating neuropathy and genetic restoration of murine neurological deficits. Cell Reports, 2023, doi:10.1016/j.celrep.2023.113274.

2. Team eyes gene therapy for children paralyzed by rare mutations
https://news.uthscsa.edu/team-eyes-gene-therapy-for-children-paralyzed-by-rare-mutations/