《胃肠病学》：PPI抑制剂，与痴呆风险无关！大型前瞻性队列研究解答争议问题

质子泵抑制剂（PPI）是使用最广泛的药物之一，可以有效抑制酸的分泌，用于治疗胃食管反流病、消化性溃疡等上消化道疾病，并且通常耐受性良好，副作用少。

近年来，PPI的潜在不良影响也逐渐受到关注，其中就包括增加痴呆风险。德国的一项回顾性分析显示，与未被开具PPI处方的患者相比，被开具PPI处方与痴呆风险增加近50%有关。

但是随后的观察性研究和荟萃分析，竟然在这个问题上得到了相互矛盾的结果，支撑这一结论的机制性实验也一直没能得到定论。

于是，来自麻省总医院和哈佛医学院的研究团队进行了一项前瞻性队列研究，发现65岁及以上老年人基线是否使用PPI与痴呆症风险、认知障碍但非痴呆（CIND）风险无关，组胺2受体拮抗剂（H2RA）的使用与所有认知终点也没有关联。

研究发表在《胃肠病学》上。

ASPREE研究是包含澳大利亚和美国19114名65岁或以上人群的随机对照试验，所有参与者在入组时没有心血管疾病、痴呆或身体残疾。试验结束后，参与者被邀请参加ASPREE-eXTension（XT）研究。

在此次分析中，研究人员排除了退出/死亡以及缺少基线混杂因素信息的参与者，最终纳入18934名参与者，入组后的随访时间长达7年。ASPREE研究的参与者在基线、第1年、第3年、第5年和最后一次访问时进行认知测试，ASPREE XT参与者每年进行一次认知测试。

评定痴呆症需要证据显示患者存在记忆障碍，并至少存在失语症、失用症、失认症或执行功能障碍中的一种。CIND定义为符合痴呆症的触发条件但不符合评定痴呆症的标准时，诊断为认知障碍的非痴呆。

基线和每年的随访访问中评估参与者的PPI和H2RA使用情况，根据医疗记录进行补充。在主要分析中，根据参与者使用的PPI类型（奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑或右兰索拉唑）进行分组，在次要分析中，按照PPI代际（一代：奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑；二代：埃索美拉唑、雷贝拉唑、右兰索拉唑）进行分组。

在所有纳入分析的18934名参与者中，4667名（24.6%）入组时使用PPI，368名（1.9%）入组时使用H2RA。与不使用PPI的参与者相比，使用PPI的参与者教育水平较低、抑郁评分较高、慢性肾脏疾病的患病率更高，在基线时使用的药物（如肾素-血管紧张素系统药物，他汀类药物等）更多。

基线PPI和H2RA使用与痴呆症风险之间的关系

ASPREE研究中位随访时间为4.5年，总计随访84995人年，共确定了572例新发痴呆症。调整混杂因素后，基线使用PPI与痴呆症风险（HR 0.88，95％CI：0.72-1.08）、疑似阿尔兹海默症风险（HR 0.82，95% CI: 0.59-1.14）以及痴呆的混合表现（HR 0.93，95% CI: 0.71-1.21）之间没有关联，H2RA的使用与痴呆症之间也没有关联。与基线使用H2RA相比，基线使用PPI同样与痴呆症风险无关。与第一代PPI相比，使用第二代PPI与新发痴呆症风险没有显著差异。

在ASPREE XT研究中，总计随访120194人年（中位随访6.3年），共记录了861例新发痴呆症病例，基线使用PPI依然与痴呆症风险没有关联（HR 0.91，95% CI: 0.78-1.07）；记录新发CIND为2825例，PPI和H2RA使用与CIND风险也没有关联。

基线PPI和H2RA使用与CIND之间的关系

研究人员还计算了PPI使用与认知得分之间的关联。基线时，PPI使用与整体认知测试得分之间没有关联（p=0.85），并且与随时间变化的认知下降也没有关联（p=0.53）。同样，H2RA使用与认知得分也没有关联。

总的来说，这项针对65岁及以上人群的大型、多中心队列研究表明PPI和H2RA使用与新发痴呆症、CIND或超过6年时间内的总体认知下降风险无关。这是第一项严格评估痴呆状态、前瞻性收集药物证据并进行面对面认知评估的研究，希望研究结果能够让需要使用PPI或正在使用PPI的老年人放心接受治疗。

参考文献：

[1]Mehta R, Kochar B, Zhou Z, et al. ASSOCIATION OF PROTON PUMP INHIBITOR USE WITH INCIDENT DEMENTIA AND COGNITIVE DECLINE IN OLDER ADULTS: A PROSPECTIVE COHORT STUDY[J]. Gastroenterology, 2023.