Pharmacological Research: 神经和精神疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体

40多年前，通过对啮齿动物的放射配基结合研究，首次发现哺乳动物大脑中的烟碱型乙酰胆碱受体(NAChRs)。在这些研究中，鉴定出两个不同的nAChRs群体：一个群体高亲和力地结合放射性配体[~3H]-乙酰胆碱和[~3H]-L-尼古丁，另一个群体高亲和力结合蛇毒神经毒素的放射性标记版本α-银环蛇毒素([125I]-α-银环蛇毒素)。

神经元烟碱型乙酰胆碱受体(NAChRs)是一种配体门控离子通道，广泛分布于哺乳动物脑中的突触前和突触后。通过调节跨细胞膜的阳离子通量，神经元nAChRs调节神经元的兴奋性和多种神经递质的释放，从而影响包括突触可塑性、运动功能、注意、学习和记忆在内的多种生理和行为过程。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106764

近日，来自奥古斯塔大学佐治亚医学院的研究者们在Pharmacological Research杂志上发表了题为“Nicotinic acetylcholine receptors in neurological and psychiatric diseases”的综述性文章，该研究总结了神经和精神疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体。

神经元nAChRs的异常与阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫和抽动症等神经系统疾病以及精神分裂症、抑郁症和焦虑症等精神疾病的病理生理学有关。NAChRs在特定疾病中的潜在作用可能通过nAChRs在相关脑区表达的变化、nAChR亚单位蛋白编码基因的遗传变异性和/或特定配体显示治疗效果的临床或临床前观察来表明。

在过去的25年里，广泛的临床前和一些早期临床证据表明，nAChRs的配体可能具有治疗神经和精神疾病的潜力。然而，到目前为止，nAChR配体唯一被批准的适应症是戒烟和治疗干眼病。

有观点认为，nAChR药物发现的进展受到临床前模型和人类疾病之间的翻译差距以及与疾病相关的药理目标(即激动剂、拮抗剂或受体脱敏)的悬而未决的问题的限制。

nAChR功能异常相关的几种神经和精神障碍

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106764

目前仍有多种因素可能潜在地影响化合物的临床成功，这些因素在临床前研究中显示出巨大的潜力，包括所使用的动物模型的翻译价值、临床试验设计的限制、研究对象中多药合用的混杂效应，以及复杂的剂量-效应和剂量频率考虑。这些因素中的每一个都需要进一步研究，以提高未来基于nAChR的神经精神障碍治疗策略的潜在成功。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Alvin V. Terry Jr et al. Nicotinic acetylcholine receptors in neurological and psychiatric diseases. Pharmacol Res. 2023 Apr 10;191:106764. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106764.