Science争论：用CRISPR对胚胎进行基因编辑有到底是有利还是有害?
来源：本站原创 2019-09-08 08:59
2019年9月8日讯 /生物谷BIOON /——自2018年11月"露露"(Lulu)和"娜娜"(Nana)这对基因编辑过的婴儿成为国际新闻以来，科学辩论和媒体猜测围绕着修改他们的CCR5基因的潜在影响展开。最近的一项研究促使《麻省理工学院技术评论》(MIT Technology Review)指出，这对双胞胎增强了记忆力和学习能力，导致全球范围内的模仿故事减少了限制。今年6月，根据发表在《自然医
2019年9月8日讯 /生物谷BIOON /——自2018年11月"露露"(Lulu)和"娜娜"(Nana)这对基因编辑过的婴儿成为国际新闻以来，科学辩论和媒体猜测围绕着修改他们的CCR5基因的潜在影响展开。最近的一项研究促使《麻省理工学院技术评论》(MIT Technology Review)指出，这对双胞胎增强了记忆力和学习能力，导致全球范围内的模仿故事减少了限制。今年6月，根据发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的一篇对CCR5基因变异的人群分析，头条新闻大肆宣扬这些女孩可能缩短了寿命。领导这项研究的加州大学伯克利分校遗传学家Rasmus Nielsen在推特上反驳道："这种解释既不合理也不负责任。"
一个主要的担忧是，贺建奎试图削弱CCR5基因，该基因是HIV用来感染细胞的免疫细胞上的一种蛋白质的基因，它也使女孩基因组的其他地方发生了"偏离目标"的变化。这些变化可能导致癌症或其他问题。他认为这些婴儿没有这种脱靶突变，尽管一些科学家对目前提供的证据持怀疑态度。
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人们继承两个CCR5副本，每个副本来自父母双方。他选择该基因作为目标，因为他知道大约1%的北欧人出生时，这两种基因都缺失了32对碱基对，导致缺失的蛋白质无法到达细胞表面。这些人称为CCR5Δ32纯合体，显得健康、高度抗艾滋病毒感染。
在他的团队编辑的胚胎中，研究人员并没有试图删除这32对碱基对；相反，研究小组设计了CRISPR，在自然缺失的一端切断碱基对上的CCR5。CRISPR依靠易出错的细胞修复机制完成基因敲除，然后删除Lulu的一个基因副本中的15个碱基对，而另一个则没有。如果只有一个正常的CCR5，预计她将无法预防艾滋病毒。根据他在2018年11月在中国香港举行的国际基因组编辑峰会上展示的一张幻灯片中的数据，娜娜在一份CCR5拷贝中添加了碱基，并从另一份拷贝中删除了碱基，这可能会削弱这两种基因的功能，并提供对艾滋病毒的抵抗力。
他几乎是在每一个胚胎通过体外受精形成后立即添加CRISPR机制的基因，但几位密切研究这张幻灯片的研究人员警告说，它可能是在娜娜的胚胎已经经过单细胞阶段之后才进行编辑的。这意味着她可能是一个基因"嵌合体"，拥有一些正常CCR5的未受影响的细胞，最终可能无法抵御艾滋病毒。
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1996年，免疫学家Philip Murphy帮助发现了CCR5在HIV感染中的作用，并发表了早期研究成果，展示了这种32碱基对突变如何赋予HIV耐药性。位于马里兰州贝塞斯达的国家过敏和传染病研究所的Murphy警告说，他对这两个女孩进行的CRISPR编辑可能会产生一种功能不可预测的蛋白质突变，从而造成伤害。Murphy说："这是编辑的一个潜在的复杂性，与潜在的非目标编辑和效果相比，它得到的关注要少得多。"
CCR5蛋白的天然功能是作为趋化因子的受体，趋化因子是免疫系统的信使，但该蛋白的确切影响仍然是一个谜。Murphy在2005年发表的一项小鼠实验中表明，在感染西尼罗病毒期间，CCR5促进了重要免疫细胞向大脑的转运。后来他发现CCR5Δ32纯合子的人感染这种病毒更容易比别人患上严重脑炎，甚至死亡。老鼠和人类的一些研究也发现，从流感病毒CCR5Δ32该得到更多的严重症状；然而，其他研究人员对这种担忧不屑一顾，指出流行病学分析相互矛盾。
进化生物学家一直在思考，为什么这种突变能在北欧人群中存活下来--在东亚几乎不存在--一些人把它与过去对抗黑死病和天花等疾病的生存优势联系在一起。但这些观点几乎没有得到支持。Murphy说："除了艾滋病毒/艾滋病，所有与CCR5相关的疾病都需要更多的实验支持，才能有信心降低CCR5编辑的风险。"
为了更好地理解CCR5Δ32是否该遭受任何伤害的突变， Nielsen所在的自然医学研究团队分析了英国生物库中大约400000个自愿提供他们的DNA进行测序的英国血统的人的数据。研究发现，CCR5Δ32纯合体的人达到76岁的比例比其他人低20%。"世界上第一个基因编辑的婴儿'更有可能'英年早逝，"这是英国《每日电讯报》(the Telegraph)对这项研究的新闻报道的标题。
但是人们平均在56.5岁时加入这项研究，因此，尽管《每日电讯报》的报道和许多其他知名媒体的新闻报道都提出了建议，但这项研究并没有说明基因突变是否会影响年轻人或76岁以上老人的生存。在tweet上，Nielsen强调说，他的团队的研究结果也有"非常大"的误差范围，因为该研究中涉及的CCR5Δ32纯合体死亡人数较少。更重要的是，露露显然不是CCR5Δ32纯合体，所以结果并不适用于她。至于娜娜，她没有32碱基对突变，而且她的中国基因背景意味着，无论如何，对CCR5的任何改变都可能产生不同的影响。
关于这对双胞胎大脑功能增强的猜测甚至得到了更有力的支持。研究人员在2016年表示，敲除小鼠体内的一个或两个CCR5可以增强它们的记忆力和认知能力。随后的一项研究发现，与对照组动物相比，CCR5受损的小鼠能更快地从中风中恢复，并在脑外伤后改善运动和认知功能。随后的研究发表在2月21日的《Cell》杂志上，其中还包括对68名中风患者的分析，这些患者都有一份CCR5的拷贝，带有HIV耐药性突变；报告的结论是，这些国家的经济复苏也有所改善。从这项研究中推断，《麻省理工学院技术评论》(MIT Technology Review)的一篇文章的标题是"中国的CRISPR双胞胎可能在不经意间增强了他们的大脑"。
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加州大学洛杉矶分校(UC Los Angeles)的神经生物学家Alcino Silva是这两项小鼠研究的合着者之一。"不幸的是，人们有一种误解，认为我们知道如何设计'更聪明的'婴儿，" Silva说--麻省理工学院科技评论文章确实强调了这一点。他的结论是，像他所做的那样进行实验"为时尚早"。他说："我们知道的还不够多，后果可能是灾难性的。"
或者在Lulu和Nana中编辑CCR5可能根本没有可检测的结果。由于没有人提供有关儿童健康状况的最新消息，这个结果(或许是最有可能的一个)可能永远不会成为头条新闻。（生物谷Bioon.com）
参考资料：
【2】Xinzhu Wei et al. CCR5-？32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nature Medicine. pages909-910 (2019). Nature Medicinevolume 25， pages909-910 (2019)
【6】Miou Zhou et al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. eLife 2016；5：e20985 DOI： 10.7554/eLife.20985
【7】Mary T. Joy et al. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. Cell. DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.044
【8】William G. Glass et al. Chemokine receptor CCR5 promotes leukocyte trafficking to the brain and survival in West Nile virus infection. Journal of Experimental Medicine， 2005， 202(8)： 1087-1098. DOI： 10.1084/jem.20042530
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