Lung Cancer：靶向作用酶类APOBEC或为人类肺癌治疗按下“慢进键”

作为全球癌症相关死亡的“头号杀手”，肺癌一直是医学界攻坚的难点。非小细胞肺癌（NSCLC）更是占据了肺癌的大多数病例，尽管靶向治疗的出现为患者带来了希望，但癌细胞的耐药性进化如同一场“猫鼠游戏”，让治疗效果大打折扣。

近日，一篇发表在国际杂志Lung Cancer上题为“Precision projections of the delay of resistance mutations in non-small cell lung cancer via suppression of APOBEC”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种可能改变游戏规则的策略，即通过抑制APOBEC酶类家族就能显著延缓耐药性突变的出现，从而为肺癌治疗带来了新的曙光。

在肺癌治疗的战场上，靶向治疗曾被视为一场革命，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能通过精准打击癌细胞的特定分子靶点从而有效抑制肿瘤生长；然而随着时间推移，癌细胞在治疗压力下不断“进化”，新的耐药性突变悄然出现，使得原本有效的药物逐渐失效，这种耐药性的发展不仅让患者面临疾病复发的风险，也给治疗带来了巨大的挑战。

近年来，科学家们发现，一种名为APOBEC的酶类家族在这一耐药性进化过程中扮演了关键角色，APOBEC酶能诱导肿瘤 DNA 发生突变，而这些突变正是癌细胞获得耐药能力的“幕后推手”。更令人担忧的是，TKI治疗本身可能还会激活APOBEC酶从而加速耐药性突变的产生，这就好比在治疗的道路上，我们不仅面临着自然的障碍，还可能不小心触发了更多的“陷阱”。

文章中，研究人员通过对21例接受TKI治疗的非小细胞肺癌患者的肿瘤基因序列数据进行分析，深入探究了APOBEC酶在耐药性突变中的贡献；他们利用先进的数据驱动计算模型精确测量了APOBEC诱导的突变在每个患者耐药性发展中的占比。研究结果令人震惊。在某些肿瘤中，APOBEC的活性是耐药性突变的主要推手，而在其它肿瘤中，其作用则微乎其微；特别是对于由间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排驱动的肿瘤，APOBEC介导的突变更为常见，相比之下，表皮生长因子受体（EGFR）突变的肿瘤则较少受到APOBEC的影响。这就表明，ALK阳性肺癌患者或许更容易受到APOBEC活性的影响，也因此可能从抑制 APOBEC的治疗策略中获益更多。

基于这些发现，研究人员进一步预测了如果完全抑制APOBEC的活性后TKI治疗的有效性能够延长多久，研究结果表明，在对治疗最敏感的患者中，耐药性出现的延迟可能超过 1200%，这意味着无进展生存期的显著延长。然而对于那些耐药性突变并非主要由APOBEC 驱动的患者，抑制APOBEC可能并不会带来太多益处，这凸显了精准医疗的重要性，即研究人员需要通过精准的诊断手段来识别出哪些患者最有可能从 APOBEC 靶向干预中获益。目前，虽然APOBEC抑制剂尚未在临床上广泛应用，但药物开发的最新进展，尤其是能阻断APOBEC3A活性的小分子抑制剂的出现，让人们看到了未来的希望；这项研究为将精准的APOBEC抑制策略纳入非小细胞肺癌及其它APOBEC相关癌症的临床试验提供了有力的依据。

本文研究还强调了早期干预的重要性，由于APOBEC活性可能在治疗过程中逐渐增强，如果能够在耐药克隆出现之前就抑制APOBEC活性，或许就有可能显著延缓治疗失败的时间，让患者有更多的时间受益于有效的治疗，这就好比在一场赛跑中，提前阻止对手加速，为自己争取更多的领先机会。耶鲁大学公共卫生学院在疾病进化研究领域的领导地位在这项研究中得到了充分体现；通过理解肿瘤在治疗诱导应激下如何发生突变和进化，研究人员和临床医生就能设计出更聪明的策略来战胜癌症。这项工作展示了将进化生物学应用于医学的力量；研究者认为，我们不再是在耐药性出现后被动应对，而是主动寻找方法减缓进化过程本身。

本文研究不仅揭示了APOBEC在肺癌耐药性中的关键作用，更为未来的治疗策略提供了新的方向。通过精准抑制APOBEC活性，科学家们就有望为肺癌患者按下耐药性发展的“慢进键”，延长治疗的有效期并改善患者的生存预后。随着APOBEC抑制剂的进一步研发和临床试验的推进，我们期待这一策略能够在未来的肺癌治疗中发挥重要作用，为患者带来更多的希望和可能。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Orestis Nousias,Jeffrey D Mandell,Karen S Anderson，et al. Precision projections of the delay of resistance mutations in non-small cell lung cancer via suppression of APOBEC, Lung Cancer (2025). DOI:10.1016/j.lungcan.2025.108487