如何利用噬菌体疗法来预防霍乱的传播扩散？

2019年5月28日 讯 /生物谷BIOON/ --最近在美国一系列引人注入的病例中，一种杀菌的病毒混合制剂成功治疗了一位囊性纤维化的患者，这名患者遭受了对多种抗生素都产生耐药性的病原体引起的致死性感染。当然了，能够治愈感染最好不过了，那么使用噬菌体（杀菌病毒）来预防感染又如何呢？其适用于治疗某些疾病吗？尽管利用病毒来预防由细菌引起的感染可能看似来违反直觉，但以噬菌体为例的话，敌人的敌人就是朋友了！

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笔者等人（塔夫斯大学的Andrew Camilli教授等人）长期从事于霍乱研究，这种古老的疾病常常会对社区和整个国家产生破坏性的影响，研究者们非常感兴趣开发新型疫苗和噬菌体产品，来抑制霍乱感染人群并引起爆发。

霍乱的全球爆发

霍乱是由霍乱弧菌引起，对于这类疾病而言，预防是首选，因为其攻击社区后就会像野火一样传播扩散，当机体摄入霍乱弧菌后，其就会栖息在小肠组织中，并释放强效毒素引起个体呕吐和水样腹泻，从而导致机体严重脱水，呕吐和腹泻会使病原体在家庭中传播并污染当地水源，若患者不能及时治疗，霍乱会引发40%的感染者死亡，有时候甚至会在症状出现后的数小时内死亡，但幸运的是，若能够迅速补充液体的话会在很大程度上避免患者出现死亡。

在世界上缺乏清洁水和合适卫生设施的地区有25亿人处于霍乱感染的风险之中，美国CDC估计每年有高达400万霍乱病例发生，比如最近在也门爆发的大规模疫情就导致了超过120万人患病，战争和自然灾害往往会造成清洁水的短缺，并严重影响贫困和脆弱地区人群的生存。

霍乱在社区和家庭中会发生高度传播，在疫情爆发期间，约有80%的病例都被认为是由于家庭内的快速传播所造成的，可能是由于家庭食物、水或表面有最初霍乱受害者的腹泻或呕吐物污染所致。家庭成员通常会在最初生病的家庭成员生病后2-3天出现霍乱症状，因此最危险的人通常是兄弟姐妹等亲人，目前并没有经过批准的干预措施能够在家庭遭受霍乱疫情时保护家庭成员免于感染霍乱，而霍乱疫苗至少需要10天才能够生效，因此在这种紧急状况下常常会错过对患者进行标记。

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利用噬菌体来预防霍乱

为了满足当前需要，研究人员开发出了一种噬菌体混合制剂，家庭成员每天可以在暴露前后口服来保护其免于霍乱感染，研究者认为，噬菌体能够在机体肠道组织中维持较长时间，以抵御入侵的霍乱弧菌，虽然这一点目前只在霍乱动物模型中得到了证实，但研究者希望噬菌体混合制剂在人类机体中也能够发挥相应的作用。

以这种方式使用噬菌体有三个优点：1）噬菌体能够提供即时保护作用，其能通过快速行动来有针对性地消除肠道中的霍乱弧菌，从而引发霍乱快速死亡；2）噬菌体能够感染并杀灭多重耐药性细菌，这非常重要，因为由于全球抗生素的滥用，目前霍乱弧菌在世界许多地方已经开始变得具有多重耐药性了；3）相比能够不加选择地杀灭细菌的抗生素而言，噬菌体具有一定的特殊性，其仅会感染特定的细菌宿主，因此当使用噬菌体对抗病原体时，其并不会破坏患者机体中的有益菌群，在实验研究中，研究者发现，所使用的ICP1、ICP2和ICP3仅能够杀死霍乱弧菌，而且不会破坏患者机体中的有益菌群，这一点非常重要，因为机体中的有益菌群对于抵御机体免受病原体的侵害和机体健康的维护至关重要。

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从试管到产品

研究人员通力合作，对霍乱弧菌及其噬菌体研究了超过20年时间，他们试图阐明霍乱弧菌的扩散机制，以及噬菌体如何影响霍乱的扩散，利用噬菌体来预防霍乱的传播或许是一种自然结果，但绝对不是直截了当的。开发新型噬菌体产品需要研究者发现能够杀灭肠道中霍乱弧菌的噬菌体，并且需要非常熟悉噬菌体感染霍乱弧菌的机制，以及发现细菌如何对噬菌体产生抗性及其如何影响噬菌体的毒力。

研究者的目标是检测在霍乱流行时噬菌体混合制剂如何保护人群免于霍乱弧菌感染，尤其是他们需要确定是否这种新型策略能够有效预防霍乱在遭受霍乱攻击的家庭成员中传播。在当前的时代，我们需要改变完全依赖于抗生素来治疗感染及开发其它类型抗菌策略的模式，现在是时候将噬菌体疗法提上日程了，未来其或有望治疗多重耐药的细菌感染并且预防人群发生细菌性感染。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

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【3】Stefan Schild， Eric J. Nelson， Anne L. Bishop， et al. Characterization of Vibrio cholerae Outer Membrane Vesicles as a Candidate Vaccine for Cholera， Infection and Immunity， DOI： 10.1128/IAI.01139-08

【4】The Andrew Camilli Lab

【5】Cholera - Vibrio cholerae infection

【6】Global WASH Fast Facts

【7】Cholera spread tracked at household level

【8】Minmin Yen， Lynne S. Cairns & Andrew Camilli. A cocktail of three virulent bacteriophages prevents Vibrio cholerae infection in animal models， Nature Communications volume 8， Article number： 14187 (2017) doi：10.1038/ncomms14187

【9】Thomas P Van Boeckel， PhD Sumanth Gandra， MD Ashvin Ashok， MPP， et al. Global antibiotic consumption 2000 to 2010： an analysis of national pharmaceutical sales data， The Lancet Infectious Diseases， July 09， 2014，doi：10.1016/S1473-3099(14)70780-7

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【11】Kimberley D Seed， Minmin Yen， B Jesse Shapiro， et al. Evolutionary consequences of intra-patient phage predation on microbial populations， eLife 2014；3：e03497 DOI： 10.7554/eLife.03497

【12】Phage therapy to prevent cholera infections – and possibly those caused by other deadly bacteria

Andrew Camilli， Minmin Yen. May 17， 2019 10.45pm NZST Updated May 20， 2019 4.24am NZST