Nat Genet：对2658份肿瘤样本进行分析揭示引起癌症的新型突变

2022年2月13日 讯 /生物谷BIOON/ --分子进化的无限位点模型认为，基因组中的每个位点最多会发生一次突变；通过限制可能的突变历史、单倍型和等位基因的数量，就能够形成肿瘤系统学分析的基石，并在调用、分期和解释突变体或研究整个突变景观时经常被暗示；近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Biallelic mutations in cancer genomes reveal local mutational determinants”的研究报告中，来自Francis Crick研究所等机构的科学家们通过研究发现，21%的肿瘤都携带有双重突变，即你机体的DNA在母本和副本中都有完全相同的碱基发生了突变，这是此前在分析肿瘤时并未考虑到的观察结果，但对于未来癌症研究却非常重要，因为在癌症发生过程中，研究人员能够阐明突变的起源以及生物学意义。

图片来源：Pixabay/CC0 Public Domain

我们机体的DNA被认为是一本大型食谱，仅用了四个不同的字母去书写，即A、T、C和G四个碱基，其中大约含有了30亿个字符，因此你可以将人类机体的DNA比作大约3000本厚的食谱。每次细胞分裂时，机体的整个DNA就会被复制过去，在复制3000本食谱的过程中可能就会发生一些错误，即可以将细胞转变为癌细胞的突变，当然，这并非是不可想象的。

然而，幸运的是，机体中大多数细胞都拥有两套食谱，一套来自于母亲，一套来自于父亲，这意味着，所有的食谱仍然能被轻松地阅读，即使有一个错误悄悄进入了其中也并不会影响。从统计学角度来讲，细胞在每次分裂时都会在两本食谱中出现完全相同错误字符的概率非常小。由于字母在DNA中以这种方式被扭曲的可能性非常小，遗传学研究认为，这种情况或许根本不会发生，因此我们机体DNA中的字母只会变化一次；文章中，研究人员在一项大型研究中就指出，这种假设（至少对于癌细胞而言）是不正确的。

文章中，研究人员对来自38种不同了类型的肿瘤中的2658个完整的DNA序列进行分析，并在高达21%的病例中发现了这种双重的突变；尽管从统计学上来讲，同一个字母在父本和母本拷贝中发生突变的概率非常小，但在所研究的5种肿瘤中确实存在一种情况，研究者Demeulemeester说道，这个数字或许太大了而并不可能是一个巧合，我们发现，比如在皮肤癌中，某些DNA片段或许对紫外线引起的损伤要比其它片段敏感的多，这或许就解释了一些双重打击，其对细胞并没有什么重大影响，这一信息对于寻找有助于形成癌细胞的突变至关重要，因此其或许有望成为科学家们开发新型疗法的良好靶点。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41588-021-01005-8

目前研究者Demeulemeester及其同事正在努力开发新型的计算机算法，以便其他科学家们也能检测并调查这些双重突变，直到现在，这些双重突变都被忽视了，或者被认为是“技术错误”，这就是为何其并没有被纳入到癌症遗传学研究分析中的原因了，因为其确实非常重要，研究人员需要开发检测它们的方法，并将其考虑在范围之内。综上，本文研究结果突出了开发准确模型来预测突变率、肿瘤进化以及从测序数据中进行推测的重要性和必要性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Demeulemeester, J., Dentro, S.C., Gerstung, M. et al. Biallelic mutations in cancer genomes reveal local mutational determinants. Nat Genet (2022).doi：10.1038/s41588-021-01005-8