Nature：揭秘细胞内的“营养传感器”——mTORC1如何感知氨基酸？

在当今快节奏的生活中，人们越来越关注健康和营养。我们都知道，合理的饮食和充足的营养对维持身体健康至关重要，但你有没有想过，我们的身体是如何感知和调节营养物质的呢？近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structural basis for the dynamic regulation of mTORC1 by amino acids”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究揭示了细胞中名为mTORC1的营养传感器及其如何感知氨基酸这一重要营养物质，相关研究结果揭示了细胞内复杂的信号传导机制，还为治疗相关疾病提供了新的思路。

mTORC1（哺乳动物雷帕霉素复合体1）是一个关键的细胞内信号通路，其能感知营养物质的可用性并调节细胞的生长、代谢和衰老；氨基酸是细胞生长和蛋白质合成的重要原料，其能通过激活mTORC1来促进细胞的生长和增殖。然而，科学家们一直不清楚氨基酸是如何精确地调节mTORC1的活性的。这项研究就揭示了氨基酸通过其传感器蛋白（比如Sestrin2和CASTOR1）如何与mTORC1的关键调节因子GATOR2相互作用从而调控mTORC1的活性。

这项研究中，研究人员以人类细胞系HEK293T为实验对象，其是一种常用的细胞模型，主要用于研究细胞信号传导和蛋白质相互作用。研究人员通过基因工程技术构建了一系列的突变体和融合蛋白来模拟和研究GATOR2与Sestrin2、CASTOR1之间的相互作用。整个实验流程包括蛋白质的表达、纯化、免疫共沉淀实验及冷冻电镜结构解析等。通过这些方法，研究人员就能详细观察到GATOR2与Sestrin2、CASTOR1之间的结合方式以及氨基酸如何影响这种结合。

sc-GATOR2, sc-GATOR2–Sestrin2以及sc-GATOR2–CASTOR1复合体的结构

研究结果表明，Sestrin2和CASTOR1能分别通过不同的结合位点与GATOR2相互作用，且这种结合是动态的，会受到氨基酸水平的调控。具体来说，当细胞缺乏氨基酸时，Sestrin2和CASTOR1会与GATOR2紧密结合来抑制mTORC1的活性；而当氨基酸充足时，Sestrin2和CASTOR1会从GATOR2上解离从而解除对mTORC1的抑制。此外，研究人员还发现，Sestrin2和CASTOR1的结合不仅依赖于其与GATOR2的直接相互作用，还涉及一些远端的结构域，这些结构域通过长程的构象变化来调节与GATOR2的结合。

研究者指出，我们的研究结果揭示了mTORC1信号通路中氨基酸感知的分子机制，通过解析GATOR2与Sestrin2、CASTOR1的复合物结构，我们不仅明确了这些蛋白质之间的相互作用模式，还发现了氨基酸如何通过诱导构象变化来调节这种相互作用，这一发现不仅增进了我们对mTORC1信号通路的理解，还为开发针对mTORC1相关疾病的治疗策略提供了新的靶点，比如，许多癌症和神经退行性疾病都与mTORC1的异常激活有关，通过调节Sestrin2和CASTOR1的功能或许就能开发出新的治疗方法来抑制mTORC1的过度活跃。

最后，研究者表示，通过揭示Sestrin2和CASTOR1与GATOR2之间的动态相互作用，研究人员不仅解答了长期以来关于mTORC1如何感知氨基酸的科学问题，还为未来的医学研究和药物开发提供了宝贵的线索。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Valenstein, M.L., Wranik, M., Lalgudi, P.V. et al. Structural basis for the dynamic regulation of mTORC1 by amino acids. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09428-7