Science子刊：敲除DNMT3A基因可以阻止T细胞衰竭，增强CAR-T细胞的抗肿瘤反应

2021年11月19日讯/生物谷BIOON/---嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法是一种免疫疗法，正在为一些血癌、实体瘤和慢性病毒感染的患者带来临床上的变化。在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员如今确定了一种表观遗传程序如何驱动T细胞衰竭（T-cell exhaustion）。他们的研究显示了敲除DNMT3A基因如何重新激活CAR-T细胞反应，这对目前测试这种治疗方法的下一代临床试验有影响。相关研究结果发表在2021年11月17日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity”。

虽然临床试验已显示，CAR-T细胞疗法有可能为某些疾病提供持久的反应，但这种疗法可能因T细胞衰竭而受到很大限制。然而，剔除CAR-T细胞中的DNMT3A 基因（编码DNA甲基转移酶3α）普遍保留了它们攻击癌细胞的能力。

论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗系的Giedre Krenciute博士说，“当对CAR-T细胞进行基因改造使之特异性识别和攻击肿瘤时，它们有潜力比化疗或放疗等传统疗法更有效和更安全。通过评估不同实体瘤模型中靶向一系列肿瘤抗原的人类CAR-T细胞，我们发现确实敲除DNMT3A是有效的，无论我们靶向哪种肿瘤类型或抗原。这突出了DNMT3A在控制人类CAR-T细胞功能方面的核心作用，我们很高兴在未来将我们的方法转化为早期阶段的临床测试。”

表观遗传学揭示了一种通用的调节因子

这些研究结果建立在论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系博士Benjamin Youngblood和论文共同第一作者、圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗系博士Caitlin Zebley的前期研究工作之上。他们已经发现表观遗传调控直接参与了T细胞衰竭，而且这种衰竭（不仅仅是CAR-T细胞是否存在）对临床反应有影响。Youngblood实验室还在小鼠模型以及慢性病毒感染的背景下研究了DNMT3A。研究结果表明，一种表观遗传调节因子可以调节长期T细胞记忆。

Youngblood说，“这篇论文是探索调节T细胞分化的基本机制，参与这种过程的上游信号传导事件，以及这些机制如何影响基于T细胞的免疫疗法的疗效的最新研究工作。我们发现，这种表观遗传程序事实上与临床反应的下降相联系，这就为延长CAR-T细胞治疗的有用性提供了一种潜在的方法。”

这些作者发现敲除DNMT3A能使各种小鼠模型中的CAR-T细胞重新焕发活力。这些模型的特点是具有不同特异性、信号传导结构域的靶向不同肿瘤类型的CAR-T细胞。他们测试的各种模型和条件显示了DNMT3A作为一个通用靶标的重要性。

DNMT3A的缺失增强了CAR-T细胞在体外重复刺激过程中的扩增。图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh0272。

利用临床试验数据，这些作者还展示了这一表观遗传程序是如何与临床结果紧密相关的。这些发现为利用这一信息提高CAR-T细胞的疗效提供了路线图。CAR-T细胞正在许多临床试验中进行测试。这些疗法的开发是基于像这样的发现，以近乎实时的方式优化治疗。

论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗系主任Stephen Gottschalk博士说，“这项新的研究呈现出巨大的团队努力，并汇集了具有互补专长的研究人员。它强调了团队科学的优点，以及合成T细胞生物学为传统疗法无效治疗的癌症患者开发有效的免疫治疗方法的前景，特别是基因编辑。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Brooke Prinzing et al. Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh0272.