Science：重大进展！新方法让成年哺乳动物的心肌细胞恢复年轻状态，可使心脏具有再生能力
来源：本站原创 2021-09-25 08:24
研究人员发现Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）的心脏特异性表达能诱导成年的心肌细胞去分化到类似于胎儿心肌细胞的多能性状态，从而赋予成年心肌细胞以再生能力而重新进入有丝分裂。
2021年9月25日讯/生物谷BIOON/---现有研究表明，成年哺乳动物的心脏不包含心脏干细胞，而且绝大多数心肌细胞不会分裂。因此，在成年哺乳动物的心脏中，心肌细胞的替换非常缓慢，阻止了受损心肌的再生。心肌细胞的有丝分裂后的性质阻止了心脏肿瘤的形成，但同时也将心肌细胞的更新降到最低。相比之下，胎儿心脏显示出相当大的再生潜力，因为存在不太成熟的仍有增殖能力的心肌细胞。
在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克心肺研究所、哥廷根大学医学中心、德国心血管研究中心、马克斯普郎克分子生物医学研究所和加拿大曼尼托巴大学的研究人员发现有可能对心肌细胞进行重编程以修复受损的心肌组织。相关研究结果发表在2021年9月24日的Science期刊上，论文标题为“Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drives heart regeneration in mice”。在这篇论文中，这些作者描述了他们修复小鼠受损心脏的方法，以及在测试中效果如何。
心脏病发作主要有两种。第一种发生在有东西阻止心脏跳动的时候。第二种发生在血流被限制在心脏的某些部位，使该部位的肌肉无法跳动。第一种通常是致命的，除非能很快重新启动心脏跳动。第二种通常不那么严重，但会留下永久性的、使人衰弱的疤痕组织。在这项新的研究中，这些作者找到了一种防止这种疤痕组织形成的方法---至少在小鼠身上。
这项新的研究建立在先前研究---表明如果婴儿在子宫内遭遇心脏损伤，心脏可以自我修复，因为心肌细胞处于一种允许恢复青春的状态---的基础上。在出生后或以后的生活中则不是这样，这是因为心肌细胞没有再生能力。经过几年的努力，这些作者发现了一种让成年心肌细胞恢复到类似胎儿的心肌细胞的方法：利用转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）对它们进行重编程。他们的研究表明，表达这些因子可使心肌细胞更新。这种重新编程还包括使用抗生素多西环素（doxycycline）这种开关。
图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。
具体而言，他们发现Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）的心脏特异性表达能诱导成年的心肌细胞去分化到类似于胎儿心肌细胞的多能性状态，从而赋予成年心肌细胞以再生能力而重新进入有丝分裂。OSKM的瞬时特异性表达延长了产后小鼠心脏的再生窗口期，并诱导成年心肌细胞的基因表达程序，从而使之类似于胎儿心肌细胞。延长OSKM在成年心肌细胞中的表达会导致心肌细胞重编程和心脏肿瘤的形成。在心肌梗塞前和心肌梗塞期间短期表达OSKM可以改善心肌损伤并提高心脏功能，这表明时间上控制的心肌细胞去分化和重编程可以使成年哺乳动物的心肌细胞重新进入有丝分裂，促进心脏再生。
这些作者随后测试了他们的方法，在诱发心脏损伤之前和之后，给心肌细胞经过重编程的小鼠注射了多西环素。他们发现，在这两种情况下，都发生了心脏再生，同时心脏功能得到改善。他们还尝试在经历了心脏损伤六天后给类似的受试小鼠提供多西环素，发现它没有影响。因此，这种心脏修复的窗口期很短。进一步的测试还显示，如果给送多西环素的时间过长，就会出现癌性肿瘤。还需要开展更多的研究工作来确定类似的方法是否对人类有效，以及这种方法是否可以在不增加癌症风险的情况下开展。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Yanpu Chen et al. Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drives heart regeneration in mice. Science, 2021, doi:10.1126/science.abg5159.
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