Nature：揭示降低未被泛素标记的蛋白水平可延长寿命

2021年7月31日讯/生物谷BIOON/---科学家们已经发现，小分子蛋白泛素在调节衰老过程中发挥着重要作用。以前人们知道泛素控制着信号转导和代谢等过程。在一项新的研究中，德国科隆大学的David Vilchez教授及其团队对模型生物秀丽隐杆线虫（一种广泛用于衰老研究的线虫）衰老期间的泛素特征进行了全面的定量分析。这种称为泛素蛋白质组学（ubiquitin proteomics）的方法可测量细胞中蛋白质泛素化的所有变化。相关研究结果于2021年7月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans”。

由此产生的数据提供了位点特异性信息，并确定了衰老过程中细胞内所有蛋白质泛素变化的定量变化。与细胞的总蛋白质含量（蛋白质组）的比较显示了哪些变化在衰老过程中对蛋白质周转和实际蛋白质含量有功能性影响。因此，这些作者发现了新的寿命调节因子，并提供了一个有助于理解衰老和寿命的全面数据集。

论文第一作者Seda Koyuncu博士说，“我们对泛素变化的研究使我们得出了一些令人兴奋的结论，对理解衰老过程有重要的见解。我们发现，衰老导致了细胞中数千种蛋白质泛素化的变化，而延长寿命措施，如减少食物摄入和减少胰岛素信号传递，则可以防止这些变化。”

具体而言，这些作者发现，衰老导致泛素化的普遍丧失。这是由于从蛋白质中去除泛素的酶在衰老期间变得更加活跃。通常情况下，泛素化的蛋白质会被蛋白酶体识别并摧毁。他们发现，有机体的寿命是由蛋白酶体降解的结构蛋白和调节蛋白发生的年龄相关变化决定的。

Koyuncu说，“我们研究了有缺陷的蛋白酶体的动物，以确定那些随着年龄增长泛素化程度降低因而不能被蛋白酶体清理并在细胞内积累的蛋白质。由此产生的蛋白质积累导致了细胞死亡。值得注意的是，我们观察到降低这些未标记蛋白的水平足以延长寿命，而阻止它们被蛋白酶体降解则缩短了寿命。”

除了提供一个全面的数据集外，这些作者还发现，确定泛素修饰的蛋白质组的变化可以导致发现寿命和衰老特征的新调节因子。他们将后续分析的重点放在了两种在衰老过程中缺乏泛素标记的特定蛋白质：IFB-2，一种对细胞结构很重要的蛋白质；EPS-8，一种调节多种细胞过程的信号通路的调节因子。这两种蛋白质在衰老的生物体中不再被充分标记，影响了各种组织的寿命。例如，IFB-2的蛋白水平增加，导致肠道不能正常消化或吸收营养物，还使它更容易受到细菌感染，这是衰老动物的一个特征。

衰老线虫中的蛋白清除功能障碍导致组织功能下降，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-02009-4

Koyuncu说，“值得注意的是，在成年秀丽隐杆线虫中敲除IFB-2足以恢复正常的肠道功能。” 细胞中太多的EPS-8会过度激活肌肉细胞和脑细胞中的一个特定信号通路（RAC）。这些作者在这项研究中发现，RAC信号通路决定了寿命、肌肉完整性和运动能力。

论文通讯作者、科隆大学科隆分子医学中心研究小组负责人David Vilchez说，“我们的发现可能指向延迟衰老过程和改善老年生活质量的新方法。特别是，我们在衰老和泛素修饰的蛋白质组的一般变化之间建立了一种新的联系，这是一种积极影响寿命的过程。我们的结果和丰富的数据集可能对包括衰老、泛素化和其他细胞过程在内的几个研究重点有重要影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Seda Koyuncu et al. Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03781-z.