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PNAS: 陈志坚团队揭示抗病毒及抗肿瘤天然免疫信号机制

  1. STING
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来源:本站原创 2021-04-06 22:54

cGAS-STING通路对于抗感染和癌症免疫防御非常重要。 STING激活触发多个信号级联反应,最终导致IRF3,NF-κB和自噬等信号激活。 IRF3诱导I型干扰素被认为是STING激活后的主要效应,该信号可引导针对DNA病毒和肿瘤的免疫反应。但是,STING激活还可以触发其他下游途径,例如NF-κB信号转导和细胞自噬,而STING是否能够不依赖IFN的情
2021年4月7日讯/生物谷BIOON/---cGAS-STING通路对于抗感染和癌症免疫防御非常重要。 STING激活触发多个信号级联反应,最终导致IRF3,NF-κB和自噬等信号激活。 IRF3诱导I型干扰素被认为是STING激活后的主要效应,该信号可引导针对DNA病毒和肿瘤的免疫反应。但是,STING激活还可以触发其他下游途径,例如NF-κB信号转导和细胞自噬,而STING是否能够不依赖IFN的情况下起到抵抗传染病或癌症的作用目前仍不清楚。


(图片来源:www.pnas.org)

根据最近发表在《PNAS》杂志上的一项研究,来自美国德克萨斯大学西南医学中心的陈志坚院士团队通过构建具有不同功能缺陷的STING突变小鼠,揭示了STING在不依赖IRF信号的前提下仍然具有重要的抗病毒与抗肿瘤作用。

首先,作者构建并培育了一种叫做STING(S365A)的小鼠品系,该小鼠体内的STING蛋白存在单氨基酸突变,从而其与IRF3的结合能力遭到破坏,并且I型干扰素的引导受到的影响。然而,该突变的STING仍然能够顺利诱导NF-κB的激活以及自噬反应。

(图1,STING 突变小鼠显示不同程度的免疫缺陷)

与此同时,作者还培育了另外一种STING突变小鼠,该突变(L373A或∆CTT)由于导致STING蛋白C-末端缺失,从而影响其与下游TBK1蛋白的结合,这一缺陷同时影响了IRF3的激活以及NF-kB的激活,而STING介导的细胞自噬仍然不受影响。

(图2,不同STING突变小鼠显示不同的抗病毒能力)

通过构建小鼠HSV-1病毒感染模型,作者发现:尽管STING功能存在部分缺陷,但STING-S365A突变小鼠仍对单纯疱疹病毒1(HSV-1)感染具有抵抗力,而(L373A或∆CTT)突变小鼠的抗病毒能力则受到了明显影响。此外,作者还构建了LL2肺癌皮下肿瘤模型。通过给与cGAMP刺激,作者发现野生型以及STING-S365A突变体小鼠均能够产生较强的抗肿瘤免疫反应,与之相反,(L373A或∆CTT)突变小鼠的抗肿瘤活性则受到了明显影响。

(图3,不同STING突变小鼠显示不同的抗肿瘤活性)

这些结果表明,STING的抗病毒以及抗肿瘤活性可以独立于I型干扰素和自噬信号起作用,而TBK1募集至STING以及下游NF-kB的激活对于抗病毒和抗肿瘤免疫至关重要。(生物谷 Bioon.com)

原始出处:Seoyun Yum, Minghao Li, Yan Fang et al., TBK1 recruitment to STING activates both IRF3 and NF-κB that mediate immune defense against tumors and viral infections. Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2021, 118 (14) e2100225118; DOI: 10.1073/pnas.2100225118

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