Science：人工设计抗体分子的组装与模块化
来源：本站原创 2021-04-03 01:07
抗体分子目前被广泛用于临床治疗和科学研究，因为它们可以特异性地针对不同靶标。 通过将抗单个抗体分子聚集装配，往往能够起到提高结合功效的效果。
2021年4月2日讯/生物谷BIOON/---抗体分子目前被广泛用于临床治疗和科学研究，因为它们可以特异性地针对不同靶标。 通过将抗单个抗体分子聚集装配，往往能够起到提高结合功效的效果。
在最近一项研究中，来自华盛顿大学的David Baker教授课题组设计了一种新型的抗体“纳米笼子”，该纳米笼由两个部分组成：一个是结合抗体的同源寡聚蛋白，另一个是抗体分子本身。 通过精确计算设计出的蛋白质可以驱动抗体分子在纳米笼的组装，从而起到控制抗体对称性和多价性。 功能学研究结果显示，该纳米笼结构针对SARS-CoV-2刺突蛋白具有更强的结合能力，其对假病毒的中和能力也得到了试验证明。相关结果发表在《Science》杂志上。
（图片来源：www.sciencemag.org）
众所周知，抗体在生物学研究和临床治疗中起着核心作用。通过将抗体分子融合到聚合物上或将抗体片段连接在一起生成的抗体簇可以起到增强信号传导的效果，然而，目前仍缺乏用于制造具有精确结构和数量的抗体多聚物的组装方法。
对于这一问题，Baker教授等人希望通过计算生物学以及蛋白质合成的先进技术，将抗体组装成具有不同化合价和对称性的精确结构。 在该研究中，作者开发了一种设计蛋白质的方法，该蛋白质可将抗体分子或其Fc片段定位在常规二面体和多面体体系结构的对称轴上。这样的设计可以将任意抗体转移到到质地均匀且结构明确的“纳米笼”中，并且这样的组装可能对细胞信号传导产生显著影响。
首先，抗体纳米笼（AbC）的设计是通过螺旋间隔域将抗体恒定域结合模块与环状寡聚体刚性融合，从而使二聚抗体和环状寡聚体的对称轴处于产生不同二面体或多面体（例如，四面体，八面体或二十面体）体系结构。
（图1，抗体纳米笼设计方案）
之后，研究者们对连接的构建基块之间的连接区域进行了优化，以折叠成设计的结构，之后将其编码设计的合成基因在细菌中表达。在48种结构特征设计中，有8个组件与设计模型匹配。成功的设计包括D2二面体（三种设计），T32四面体（两种设计），O42八面体（一种设计）和I52二十面体（两种设计）架构；它们分别包含2、6、12或30种抗体。
（图2，抗体纳米笼结构特征分析）
进一步，作者调查了抗体纳米笼结构对细胞信号传导的影响。研究发现，由靶向死亡受体的抗体分子组装形成的AbC能够诱导肿瘤细胞凋亡，而该过程不受可溶性抗体或天然配体影响。除此之外，作者还发现受体细胞中血管生成素途径信号，CD40信号传导和T细胞增殖信号均得到显著增强。AbC的形成还提高了其对SARS-CoV-2假病毒的体外中和作用。
（图3，抗体纳米笼促进细胞凋亡与血管生成等信号传递）
在该研究中，作者设计了多种能够促进抗体纳米笼形成的蛋白质，这些蛋白质可将任何抗体精确地簇集到具有可控化学价和几何形状的纳米笼中。 只需将抗体与相应的设计蛋白混合即可获得2、6、12或30种抗体纳米笼结构，而无需对抗体本身进行任何共价修饰。基于上述研究成果，作者期望这种快速而稳健的抗体多聚化组装手段有助于未来的基础研究以及临床治疗方案的开发。（生物谷 Bioon.com）
原始出处：Robby Divine, Ha V. Dang, George Ueda et al., Designed proteins assemble antibodies into modular nanocages. Science 02 Apr 2021:Vol. 372, Issue 6537, eabd9994 DOI: 10.1126/science.abd9994
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