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戒酒药双硫仑抑制细胞焦亡,或可用于阻断新冠肺炎患者中的细胞因子风暴

来源:本站原创 2020-05-27 15:17

2020年5月27日讯/生物谷BIOON/---炎症是细胞对潜在危险做出第一反应的报警系统。但是,过量的炎症可能是致命的。在一项新的研究中,来自美国波士顿儿童医院细胞与分子医学项目的研究人员发现作为一种美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗酒精中毒的戒酒药物,双硫仑(disulfiram)可以阻断参与炎症的一种关键的守门蛋白,即gasdermin D(GSDMD)。相关研究结果于2020年5月4日在线发表在Nature Immunology期刊上,论文标题为“FDA-approved disulfiram inhibits pyroptosis by blocking gasdermin D pore formation”。
当被caspase酶激活时,gasdermin D(GSDMD)被切成两半,释放出活性片段,称为gasdermin-D-NT(红色卵圆形)。这些片段聚集在一起在受感染细胞的膜上打孔,从而引起细胞焦亡。双硫仑可以阻断gasdermin-D-NT片段形成膜孔,从而阻止细胞焦亡和导致败血症的炎性细胞释放。图片来自Xing Liu, PhD, and Sebastian Stankiewicz, Boston Children’s Hospital and Youdong Pan, PhD, Brigham & Women’s Hospital。

激活GSDMD蛋白是细胞焦亡(pyroptosis)过程的最后一个常见步骤,由此产生的炎性细胞因子释放在包括败血症在内的许多严重疾病中都能观察到。在这项针对小鼠的研究中,相比于未治疗的小鼠,接受双硫仑治疗的小鼠没有发生致命的败血症。

论文共同通讯作者、波士顿儿童医院细胞与分子医学项目研究员Judy Lieberman博士说,“这项研究发现在当前非常及时,这是因为大多数人认为COVID-19患者的临床恶化是由细胞因子风暴---炎症分子的过度释放---所介导的。”

论文共同通讯作者、波士顿儿童医院细胞与分子医学项目研究员Hao Wu博士说,“尽管有很多兴趣,还没有任何真正的GSDMD抑制剂。我们筛选了数千种化合物,发现效果最好的是已经在市场上出现的一种--地塞米林,价格便宜,有70年的药物安全历史,而且可能很快被重新利用。”

细胞炎症的级联反应

当入侵的病毒或细菌进入细胞时,它会引发炎症,进而引发一系列事件。其中的一个关键事件是细胞焦亡,即一种炎症性细胞死亡。在细胞焦亡中,细胞的细胞膜直接爆裂,释放出白细胞介素-1(IL-1)等炎症分子,从而导致发热。

在2016年发表在Nature期刊上的一篇论文中,Lieberman和Wu发现,GSDMD会形成膜孔。当这些膜孔打开时,炎性分子就会从细胞中溢出,从而导致细胞焦亡(Nature, 2016, doi:10.1038/nature18629)。

炎症过多会导致人类疾病,包括败血症、炎症性肠病、痛风、II型糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病,并导致罕见的炎症性遗传病。

Wu说,“我们知道GSDMD是导致细胞焦亡和炎性细胞因子外溢的通道的守门人。如果我们能找到一种能抑制这一特定步骤的化合物,那么它就可能成为一个有吸引力的药物靶点,以在不需要的时候预防细胞焦亡。”

双硫仑抑制细胞焦亡

Jun Jacob Hu博士在Wu实验室里筛选了3700多个小分子,旨在寻找GSDMD抑制剂。他仅发现了22种活性化合物,而双硫仑是其中最重要的一种。

接下来,这些研究人员研究了患有败血症的小鼠。他们观察到,双硫仑能阻断细胞焦亡及其炎性分子的爆炸性释放。用双硫仑治疗的小鼠存活了下来,而没有接受这种药物的小鼠在一天之内就死于败血症。

Lieberman说,“已经有数百项临床试验寻找阻止败血症和压倒性炎症反应的药物,但都没有成功。”败血症是世界上儿童死亡的主要原因,并导致大约三分之一的住院成年人死亡。

Lieberman补充道,“我们希望有了这个新发现---抑制炎症途径中起着关键作用的GSDMD---我们可能真地会有一种有效的治疗方法。”

计划中的COVID-19研究

这些研究人员如今希望将这些发现应用到COVID-19上。Wu说,“鉴于COVID-19可以产生一种与败血症非常相似的炎症综合征,我们想知道双硫仑是否可以用来治疗重症COVID-19患者。我们从最近的一份报告中了解到,双硫仑还能抑制一种冠状病毒蛋白酶,其中这种蛋白酶是这是导致COVID-19的新型冠状病毒SARS-CoV-2的重要蛋白之一。”

目前已经有研究败血症和冠状病毒的计划。最终的目标是在COVID-19患者中开始使用双硫仑进行临床试验

Lieberman说,“事实是,GSDMD对人体病理的影响如此之大,我们认为像双硫仑这样有效的GSDMD抑制剂可能开启许多治疗性应用。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Jun Jacob Hu et al. FDA-approved disulfiram inhibits pyroptosis by blocking gasdermin D pore formation. Nature Immunology, 2020, doi:10.1038/s41590-020-0669-6.

2.Xing Liu et al. Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores. Nature, 2016, doi:10.1038/nature18629.

3.Disulfiram inhibits inflammatory gatekeeper protein: Could it be helpful in COVID-19?
https://discoveries.childrenshospital.org/disulfiram-sepsis-covid-19/


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