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Nature:脑瘤恶化伴随神经网络的重塑

来源:本站原创 2020-01-31 02:57

2020年1月31日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,贝勒医学院的科学家发现了脑胶质瘤恶化的新机制:它通过改变周围神经元的活性,加速了恶性循环,推动了与肿瘤恶化以及相关的癫痫发展。

他们的发现发表在《Nature》杂志上,表明PIK3CA基因突变驱动肿瘤恶化,其中两个突变类型显著地改变了神经元突触相关基因的表达。

这项研究的最初目标是开发一种实验系统,使研究人员能够在脑肿瘤小鼠模型中鉴定出新的癌症基因。为了实现这一目标,Deneen博士实验室与Kenneth L Scott博士开始了合作。他们以神经胶质瘤小鼠模型为基础,建立了一个新颖的高通量筛选平台,用于鉴定这些PIK3CA变体。


之后,研究人员发现了驱动神经胶质瘤发展的PIK3CA的多种突变类型。其中两个PIK3CA突变,分别称为C420R和H1047R,显著驱动了肿瘤的发展。此外,一些在C420R和H1047R基因突变的胶质瘤中特异性表达的基因参与突触的形成,这表明这部分肿瘤细胞可能影响邻近神经元的突触形成。

“由于PIK3CA蛋白的上述突变导致其蛋白质出现不同的构象,因此这些PIK3CA突变可能通过不同的机制驱动神经胶质瘤的发展。” Deneen说道

为了研究这些不同的机制,Deneen及其同事将重点放在突触基因标志物上。“众所周知,突触结构的破坏会导致神经元网络连接性和活性发生变化,在某些情况下会导致癫痫发作。”

他们的研究表明,C420R和H1047R突变导致神经胶质瘤的恶化确实促进了肿瘤周围神经元的兴奋性升高,并通过诱导突触形成来重塑神经网络。携带这些肿瘤的小鼠的癫痫发作的时间比携带其他PIK3CA突变的小鼠要早得多。

研究人员深入研究了介导C420R和H1047R神经胶质瘤对其微环境的作用的机制,研究人员发现这些神经胶质瘤能够分泌Glypican(GPC)家族的几个分子,其中GPC3蛋白驱动了过度兴奋和突触重塑的效应。此外,他们发现GPC3本身可以驱动神经胶质瘤的形成。

这些发现首次为神经胶质瘤发展过程中对神经元微环境的影响提供了有力的证据。(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Brain tumors remodel neuronal synapses to promote growth

原始出处:PIK3CA variants selectively initiate brain hyperactivity during gliomagenesis, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-1952-2 

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