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Cell:新研究表明新一代免疫检查点抑制剂呼之欲出

来源:本站原创 2020-01-12 09:33

2020年1月12日讯/生物谷BIOON/---治疗癌症的三大常规手段是外科摘除、放疗和化疗。几年来,诸如免疫检查点疗法之类的癌症免疫疗法异军突起,备受瞩目。这类疗法通过激活人体免疫系统来治疗癌症,具有相对较少的副作用和相对更好的抗癌效果。此外,针对某些癌症,即便处于癌症晚期,这类疗法也可显著提高患者的长期存活率,甚至可能实现完全治愈。

免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路,比如PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路。在正常情况下,为了阻止活化的T细胞破坏正常的人体细胞,免疫系统能够通过激活PD-1/PD-L1等免疫检查点来控制T细胞的活化进程,防止出现T细胞错误地攻击正常的细胞。然而,癌细胞通过表达表面蛋白PD-L1特异性地识别T细胞表面上的PD-1,窃取这种控制机制,从而激活免疫检查点来抑制T细胞的免疫活性,这就会导致癌细胞逃避免疫识别和茁壮生长。这就为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——通过免疫检查点抑制剂阻断CTLA-4或PD-1等免疫检查点,阻止癌细胞窃取这种控制机制,从而释放免疫系统自身的能力来攻击癌症。

免疫检查点疗法通过抑制免疫检查点活性,释放肿瘤微环境中的免疫刹车,重新激活T 细胞对肿瘤的免疫反应,从而达到抗肿瘤的作用。PD-1的天然配体有两个,分别为PD-L1和PD-L2。目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂之一就是PD-1/PD-L1抑制剂。然而,实际上只有约20%~40%的患者能够从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益,两个重要因素是免疫抑制性的肿瘤微环境中缺乏肿瘤特异性T细胞和T细胞经历功能性耗竭。

作为最致命的癌症之一,胰腺癌对免疫检查点疗法的抵抗性是出了名的。近期,科学家们已发现免疫检查点VISTA在浸润到胰腺瘤中的免疫细胞(特别是巨噬细胞)中过量表达,因此当进行PD-L1抑制时,有活性的VISTA通路更大程度地降低这种肿瘤中的T细胞免疫反应。这表明利用PD-1/PD-L1抑制剂治疗胰腺癌可能遭遇失败的原因在于活性的VISTA通路仍然抑制T细胞免疫反应,阻断VISTA有望改善PD-L1抑制剂对胰腺癌的疗效。这也意味着还可能靶向其他的免疫检查点来改善现有癌症免疫疗法的疗效。

在一项新的研究中,来自法国国家科学研究中心等研究机构的研究人员发现作为一种新型免疫检查点抑制剂,NKG2A抗体能够潜在地促进T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的抗肿瘤能力,当与现有的癌症免疫疗法相结合时能更好地治疗癌症患者。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.014。

这项研究的关键在于一种称为NKG2A的受体分子。这些研究人员发现阻断这种受体可增强小鼠体内的NK细胞和T细胞的免疫活性,从而提高抗肿瘤免疫反应。他们开发出一种称为Monalizumab的NKG2A抗体。它是一种人源化的单克隆抗体。

在实验中,这些研究人员将小鼠分为四组,第一组小鼠仅给予Monalizumab单抗,第二组小鼠仅给予PD-L1单抗,第三组小鼠联合给予Monalizumab单抗和PD-L1单抗,第四组小鼠作为对照组。这些小鼠事先通过皮下注射接种了B细胞淋巴瘤细胞。

他们发现相比于对照组,仅给予PD-L1单抗最多可让40%的小鼠存活下来,单独给予Monalizumab单抗并没有带来显著的抗癌作用,但是联合给予这两种单抗最多可让75%的小鼠存活下来,这就揭示了NKG2A单抗联合用药具有强大的抗癌潜力。

更重要的是,这些研究人员还在31例鳞状细胞头颈癌患者中开展II期临床试验。这些患者可分为多组,分别给予不同剂量的Monalizumab单抗。除此之外,这些患者还接受西妥昔单抗(cetuximab)治疗。西妥昔单抗是一种EGFR抑制剂,已被批准用于治疗头颈癌。中期临床试验结果Monalizumab单抗和西妥昔单抗的联合用药达到了31%的客观缓解率,有50%患者的病情得到稳定控制,更有1名患者的病灶完全消失。

Monalizumab单抗在临床试验中的安全性也是不错的。截止到2018年10月,参与治疗的患者达到40名,没有出现额外的安全性问题。最常见的不良反应是疲乏、发热和头痛。

这些数据显示出,Monalizumab单抗和西妥昔单抗联合用药对患者具有较高的缓解率和反应持久性。

由此可见,作为一种新型的免疫检查点抑制剂,NKG2A抗体可通过增强T细胞和NK细胞的活性促进抗肿瘤免疫反应,因而可作为第一代癌症免疫疗法的补充。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Pascale André et al. Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.10.014.
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