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真实世界证据案例 提高临床试验效率

来源:药明康德 2019-12-07 16:56





尽管随机化可能永远都会是金标准,但这一真实世界用例,有助于提高临床试验效率,降低成本。
临床试验往往需要大量受试者参与;但受试者往往会担心,自己最终将会被随机分配到安慰剂组。这是开展临床试验的机构感到最受困扰的两个问题。这样的问题,是否可以通过采用具有创新性的真实世界用例,予以缓解?
克服困难的良方?
相关专业人士认为,随着临床试验成本飙升,数字数据激增,FDA承诺在监管决策中考虑真实世界数据(real world data,RWD),开始尝试应用合成对照臂(synthetic control arm),正当其时。医药产品开发,正处于证据生成的新时代的边缘,这样的时候,往往意味着,产生颠覆式创新的环境已经成熟。下一步,需要一定程度的冒险,但这样的行事方式,并非医药行业所擅长。
合成对照臂,有可能成为运用真实世界证据(real world evidence, RWE),可采取的一种安全、稳妥(节省时间和金钱)的途径。采用合成对照臂,不从入组对照臂或标准治疗臂的患者中采集数据。合成对照臂方法,采用之前从诸如日常医疗照护中生成的健康数据来源的RWD,用建模的方法生成和这些比较数据;数据来源,包括电子病历;医保索赔数据(administrative claims data);来自于健身追踪器,或家用医疗设备生成的数据;疾病登记;以及既往临床试验数据。
这样的方式,对医药行业的益处显而易见。减少入组对照组的患者,或不再需要入组对照组,使得采用合成对照臂方法,可以提高效率,减少延迟,降低临床试验成本,加快救命药品上市的速度。假设某个临床试验,需要在治疗组中纳入500名参与者,证明一种新疗法的有效性。如果采用合成对照臂方法,只需招募500名参与者;没有必要招募1000名患者(如果不采用合成对照臂方法,通常是治疗臂、对照臂各500名)。
这种混合试验设计,为申办方提供了将RWD元引入用于药品注册的临床试验(regulatory trials)的风险最小的方法。同时,通过更准确的信息,根据这些信息,做出是否继续推进,或是果断叫停研发的决策,降低晚期研发失败的风险。
担心被分组到安慰剂对照组,是患者选择不参加临床试验的主要原因之一。如果遇到个体的预后很差,或现行治疗标准(standard of care)有效性存在局限的情况,这种担忧就会加剧。采用合成对照臂代替标准对照臂,可确保所有参与者都得到积极的治疗,从而消除了对治疗入组的担忧。采用合成对照臂方法,可解决临床试验参与者所担心的重要问题,消除患者招募的主要障碍。
如果患者使用疾病支持社交网络,在临床试验中采用合成对照臂,患者间通过社交网络发帖介绍治疗细节、进展,交流可能对临床试验完整性造成损害的副作用,会有助于消除患者间相互揭盲的风险。
监管有例可援
尽管对很多专业人士或者患者来讲,合成对照臂可能是一个新概念,但合成对照臂已经成功用于监管决策中。例如,罗氏(Roche)公司应用合成对照臂临床试验,满足了欧盟在20个欧洲国家市场对Alecensa(alectinib,艾乐替尼)的承保范围要求。2015年12月,Alecensa获得FDA加速批准,用于治疗特定形式的肺癌,并于2017年2月获得EMA有条件批准。
为了做出定价决策,欧盟相关机构要求罗氏公司提供其它证据,证明Alecensa针对标准治疗(ceritinib)的有效性。罗氏公司并没有等待3期临床试验结果,而是采用67名患者参见的综合对照组,提供相对效用(relative performance)的必要证据。采用合成对照臂,使得Alecensa足足提前了18个月,进入20个欧洲国家的承保范围。另一个例子是安进(Amgen)公司,采用合成对照臂,使得Blincyto(blinatumomab)用于治疗罕见白血病获得加速批准。
尽管迄今为止,合成对照臂的应用还存在局限。在许多情况下,需要人工检查图表,以生成必要的数据;但合成对照臂的运用,有明确的监管先例。
监管机构,名将挂帅
Flatiron Health公司帮助开创了在临床研究中使用RWD的方法。Flatiron Health前首席医疗官Amy Abernethy博士,出任FDA常务副局长与首席信息官,反映出FDA对使用RWD的兴趣和期望。正是Flatiron公司,为罗氏公司设计了合成对照臂方法,为欧盟对Alecensa的承保决定提供了证据。
凭借Abernethy博士的专业知识和经验,有望实现从真实世界数据(包括使用合成对照臂)生成可供监管使用的证据,因此业界应希望,这种特殊的混合设计,能够在一定程度上实现监管预期。
没有良方
即便FDA将使用RWD列为战略重点,但合成对照臂仍然无法全面替代对照臂。合成对照臂要求,相关疾病是可预测的(例如特发性肺纤维化),治疗标准必须明确、稳定;但并非每种疾病都能够满足这样的要求。
同样重要的,是应该考虑到,即便能够从RWD源获得信息,也可能遇到数据难以提取,或者数据质量低劣的困难。日常捕获到的医疗保健数据(例如电子病历),经常是孤立、零散和非结构化的,通常不完整,难以访问。需要新的工具和方法来整合、组织和结构化RWD,生成可用于研究的证据,并确保在分析中考虑到混杂变量。为了从结构化和非结构化数据中提取相关信息,需要诸如自然语言处理和机器学习之类的分析技术。
尽管存在这些挑战,但在药物开发中,合成对照臂方法仍然具有显着、有益的作用,能够在适合的情况下,产生低风险/高回报的收益。在2期临床试验中,采用合成对照臂作为比较器(comparator),用于内部决策,或许可以成为最为简洁的切入点。对于申办方和药物开发商来讲,有意在关键性临床试验中采用合成对照臂之前,就对合成对照臂有所熟悉。这样的方式,不失为一种既具有商业头脑,又具有吸引力的方法。对于做好准备,将合成对照臂纳入关键性临床试验的申办者而言,将重点放在患者人数少的罕见病,或相对容易从RWD源中获取信息的治疗领域,可以帮助加快实施,有助于消除获批障碍。
对于有意开始使用RWD的医药行业,合成对照臂不失为一种好方法。与传统的随机对照试验相比,采用合成对照臂方法,有望节省大量时间与成本,同时解决患者对被随机入组到安慰剂对照臂的担忧。 (生物谷Bioon.com)
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