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2019年11月Cell期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2019-11-30 07:37

2019年11月30日讯/生物谷BIOON/---2019年11月份即将结束了,11月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:新研究首次揭示肠道拉伸告诉我们吃饱了
doi:10.1016/j.cell.2019.10.031


我们通常认为饱腹感会让我们停止进食。不过,在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现肠道的拉伸可能在让我们感到饱腹感方面发挥了更大的作用。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上,论文标题为“Genetic Identification of Vagal Sensory Neurons That Control Feeding”。论文通讯作者为加州大学旧金山分校神经科学家Zachary Knight博士。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.031。

你的肠道里分布着大量的神经末梢,它们在控制你的食量方面起着重要的作用。这些神经末梢监控着胃部和肠道的内含物,然后向大脑发送信号,促进或降低你的食欲。大多数科学家认为,这种反馈涉及肠道中对激素敏感的神经末梢,这些神经末梢会追踪你摄入的营养物并计算你什么时候吃饱了,但迄今为止没有人追踪向大脑传递这些信号的确切神经元类型。回答这个问题的挑战之一是数以千计的感觉神经(sensory nerve)参与收集来自胃部和肠道的感觉信息,它们存在许多不同的类型,但是它们都通过一种巨大的称为迷走神经(vagus nerve)的神经束将信息传递回大脑。科学家们可以阻断或刺激这种神经束的活动并改变动物的食欲,但是如何找出是哪个迷走神经末梢引起了这种变化呢?

为了解决这个谜团,Knight及其团队(包括论文第一作者Ling Bai博士)全面绘制了分布在胃部和肠道中的迷走感觉细胞类型神经元的分子和解剖学特征。他们绘制出的图谱允许人们选择性地刺激小鼠中不同类型的迷走神经元,从而揭示出肠道拉伸传感器(intestinal stretch sensor)能够阻止饥饿的小鼠进食。

2.Cell:揭示前列腺癌骨转移通过产生TGF-β抵抗免疫疗法机制
doi:10.1016/j.cell.2019.10.029


在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道扩散到骨骼的前列腺癌会引发骨组织破坏,进而阻碍T细胞的发育,这就会破坏免疫检查点抑制剂的有效性,毕竟T细胞对治疗的成功至关重要。这一发现揭示了为何免疫疗法在很大程度上不能成功治疗前列腺癌骨转移,并指出可能逆转这种抵抗性的组合治疗。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上,论文标题为“Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy”。论文通讯作者为德克萨斯大学MD安德森癌症中心生殖泌尿医学肿瘤学教授、免疫学教授Padmanee Sharma博士。

Sharma及其研究团队发现由肿瘤引起的骨骼破坏导致大量产生转化生长因子-β(TGF-β),这种蛋白可导致辅助性T细胞(Th细胞)极化为Th17 CD4细胞,而不是触发抗肿瘤免疫反应所需的Th1 CD4效应细胞。骨髓中Th1细胞的缺乏表明骨微环境中的细胞因子谱不同。Sharma团队分析了小鼠的荷瘤股骨和无肿瘤股骨中13种细胞因子的水平。他们发现TGF-β的显著升高可以抑制Th1细胞谱系并促进Th17细胞和Treg细胞的产生。Th17细胞还需要IL-6的存在,正如预期的那样,IL-6在骨髓中的含量很高。

骨转移触发了异常的骨骼重塑,并且骨成分被称为TGF-β的主要储存库。Sharma团队猜测骨基质重塑导致前列腺骨转移中的较高TGF-β水平。他们的实验证实,被肿瘤激活的破骨细胞在侵蚀骨骼表面的同时释放出过量的TGF-β。

为了在人体中测试这种猜测,他们比较了健康供者和有或没有骨转移的前列腺癌患者的骨髓中的TGF-β水平。健康对照者和没有骨转移的患者之间的TGF-β水平没有差异,而发生骨转移的患者的骨骼中TGF-β异常高。

3.Cell:新研究有助鉴定出对免疫疗法作出反应的侵袭性乳腺癌
doi:10.1016/j.cell.2019.10.028


美国食品药物管理局(FDA)近期批准了联合使用免疫治疗药物和化疗药物用于治疗三阴性乳腺癌,然而并非所有的这种侵袭性乳腺癌病例在临床研究中都作出反应。在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学等研究机构的研究人员发现了一些生物学线索,它们可用于协助鉴定对激活免疫系统对抗癌症的药物作出反应的侵袭性乳腺癌。他们的发现是通过对小鼠进行研究和对来六项临床试验的数据进行分析获得的。如果在未来的研究中得到证实的话,那么这些新见解可能有助于指导患者进行正确的治疗,从而让这些患者远离无效的治疗。这也可能导致一种让药物在最初没有反应的癌症中起作用的方法。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上,论文标题为“B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.028。

为了研究为何某些三阴性乳腺癌对免疫疗法产生反应而其他的三阴性乳腺癌没有产生反应,Perou和他的同事们构建出多种三阴性乳腺癌小鼠模型,以确定对治疗有反应的三阴性乳腺癌的生物学特征。

为了回答这个问题,这些小鼠模型必须对免疫疗法产生反应,而现有的小鼠模型则不能做到这一点。他们对现有的小鼠模型进行了基因改造,使得它们含有大量“肿瘤抗原”(肿瘤中不正常存在的可触发免疫系统的蛋白),因此这些经过基因改造后的小鼠模型对免疫治疗具有高度的反应能力。他们随后使用遗传工具分析了对免疫治疗作出反应的三阴性乳腺癌的生物学特征,并使用基因表达数据揭示了这种治疗反应的“特征(signature)”。

作为一种生物标志物,这种特征揭示了导致免疫疗法起作用的线索:所患癌症对治疗产生反应的患者对癌症产生协调免疫反应,这涉及多种免疫细胞,包括两种T细胞,它们可以直接攻击并杀死肿瘤; B细胞,它们会产生可能攻击肿瘤的抗体。

4.Cell:模拟宇航员的锻炼计划或有助于降低抗癌治疗带来的副作用
doi:10.1016/j.cell.2019.10.024


在太空飞行期间,宇航员承受着与接受化疗、免疫疗法和靶向疗法等治疗的癌症患者相似的身体压力。在一项于2019年11月14日发表在Cell期刊上的标题为“Multisystem Toxicity in Cancer: Lessons from NASA’s Countermeasures Program”的评论性文章中,研究人员提出通过模拟美国宇航局(NASA)宇航员执行任务之前、期间和之后的锻炼时间表,癌症患者可以减少治疗对他们的身体带来的长期影响。

论文通讯作者、美国纪念斯隆凯特琳癌症中心运动肿瘤学服务运动生理学研究员Jessica Scott说,“当我们观察太空飞行期间的航天员与治疗期间的癌症患者之间的相似性时,这真是令人吃惊。他们都具有肌肉质量下降、骨矿质脱失(bone demineralization)和心脏功能改变的特点。”这种相似性还扩展到了大脑功能:“宇航员可能会遇到一种叫做太空雾(space fog)的东西,在这种情况下他们很难集中精力或有点健忘。这与某些癌症患者所经历的称为“化疗大脑(chemo brain)”的情况非常相似。”

Scott和她的研究团队认为,从长远来看,诸如在跑步机上行走之类的基础锻炼可能让癌症患者受益。就像宇航员为太空飞行做准备一样,利用类似的测试(比如心肺适能)进行监测的癌症患者在接受治疗之前可能会制定自己的基线水平。然后在治疗期间和之后进行锻炼可以潜在地减少治疗的负面副作用,比如心脏病。

5.Cell:在细胞分裂时,组蛋白化学修饰也可遗传,并在维持后代细胞身份中起关键作用
doi:10.1016/j.cell.2019.10.009


在一项新的研究中,来自美国纽约大学朗格尼医学中心的研究人员发现不仅DNA的遗传,而且包装DNA的蛋白发生的变化的遗传在细胞增殖时维持它们的身份。这项研究揭示了在发育期间,每个细胞进行增殖而产生两个子细胞时,它们将它们的身份传递给下一代细胞。这些研究人员说,所有细胞都具有一套相同而又完整的DNA,但是每个细胞经编程后激活或沉默某些基因,从而确定它们是成为心脏细胞,还是成为肠道细胞等其他细胞。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Active and Repressed Chromatin Domains Exhibit Distinct Nucleosome Segregation during DNA Replication”。
图片来自 Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.009。

这项新的研究证实保持细胞身份的机制是基于DNA的包装方式。人们已知在细胞核中,分子DNA链被包裹在核小体(nucleosome)中一组称为组蛋白的蛋白周围,所有这一切都位于称为染色质的较大超结构中。

此外,已知组蛋白的“尾巴”延伸到核小体的外面,使得它们可发生化学变化,这些化学变化决定着一个染色质区域是否“开放”,这就决定着DNA是可接近的,还是紧密压缩的,这也就决定着这个区域中的基因是发生沉默,还是进行转录。在这项新的研究中,这些研究人员设计了一种方法来追踪核小体中组蛋白发生的化学修饰是否准确地从亲本细胞传递到细胞分裂后形成的两个子细胞中的相同DNA区域。

这些研究人员开发出一种系统,在这种系统中,对“旧的”核小体---位于亲本细胞整个DNA中的那些核小体---在作为细胞分裂的先决条件的DNA复制发生之前进行标记。他们随后利用CRISPR-Cas9基因编辑系统的特异性,将生物素分子附着到他们选择的单个基因所在的核小体上。接着,基于这些在细胞复制DNA时存在于开放或沉默染色质中的基因,这让他们可以追踪这些标记的核小体的命运。

这种新方法揭示仅来自沉默的紧密压缩的染色质的核小体最终出现在新复制的DNA上的位置与在亲本DNA中的相同,这就是它们可以遗传给后代。来自开放染色质的核小体没有遗传,而是广泛分布在整个新复制的染色质中。根据这些实验,这些研究人员认为促进染色质压缩的组蛋白化学修饰可作为一种保持细胞身份的基本特性遗传给后代。另一方面,开放染色质不依赖于这种“位置遗传(positional inheritance)”,这是因为它的DNA可根据需要被直接与DNA相互作用的调节蛋白激活。

6.Cell:从细菌中借来的基因让植物占领陆地
doi:10.1016/j.cell.2019.10.019


陆地上生物的进化通常被描述为鱼长出原始的四肢,然后爬到海滩。然而,在一项新的研究中,来自中国深圳华大基因、中国农业科学院和德国杜伊斯堡埃森大学等研究机构的研究人员报道真正的陆地开拓者是细菌和真菌,其中的一些微生物给植物和一些藻类的祖先提供了帮助。这一发现为一项有争议的观点---细菌不仅可以在自身之间转移基因,而且还将基因转移到更复杂的物种---提供了支持。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上,论文标题为“Genomes of Subaerial Zygnematophyceae Provide Insights into Land Plant Evolution”。

在这项新的研究中,深圳华大基因的Gane Ka-Shu Wong及其团队与杜伊斯堡埃森大学的Michael Melkonian及其团队对生活在陆地潮湿地区的两种属于双星藻纲(Zygnematophyceae)的藻类进行基因组测序,它们被认为是植物的近亲。这些研究人员随后将这两种藻类--- Spirogloea muscicola和Mesotaenium endlicherianum---的基因组与植物和其他藻类进行比较,鉴定出902个基因是这两种藻类与植物都共享的,但不与水生藻类共享。

在扩大搜索范围后,这些研究人员还发现了一些基因是这两种藻类与土壤细菌共享的,但不与其他生命形式共享。他们认为,这些基因从土壤细菌跳跃到植物和这两种藻类的共同祖先。这些基因参与的过程很可能帮助这个共同祖先---如今是现代植物和某些藻类---应对干旱和在陆地上遇到的其他状况。美国东卡罗莱纳大学植物生物学家Jinling Huang 表示,“我坚信这篇论文中描述的两个基因家族是从细菌中获得的。”

7.Cell:科学家在人类细胞中鉴别出新型的信号系统
doi:10.1016/j.cell.2019.10.010


在所有被批准的药物中,有三分之一的药物都能够靶向作用相同的受体家族:GPCRs(G蛋白偶联受体),近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究将能够激活GPCRs的肽类网络扩大了19%的比例;人类细胞的表面拥有多种多样的受体,很多分子和治疗性药物能与受体结合来激活细胞内的信号,从而调节机体的生理学功能,GPCRs就是人类细胞最大且最重要的受体分子。
图片来源:CC0 Public Domain。

尽管很多药物能靶向作用GPCRs,但对于大约三分之一的GPCRs而言,研究人员并不清楚到底是哪些分子或配体能与其结合并激活信号。这项研究中,研究人员通过研究发现了一种新型的信号系统,即能被17种肽类配体所激活的5种GPCRs,从而将肽类-GPCR网络从348个扩展到了415个(19%的比例)。

研究者David E. Gloriam说道,研究人员能够长期致力于研究一种GPCR信号系统,因为该领域的治疗潜力巨大,很多药物能靶向作用GPCRs,如今我们鉴别出了5种这样的信号系统,换句话说,其对于未来药物开发具有非常重要的意义。研究人员想寻找能作为信号分子的肽类,因为其占到了能与GPCRs结合的所有配体中的71%的比例,而且很多都已经进行了相关临床试验,肽类是一个寻找新型信号分子的较好起点。

8.Cell:染色体外非编码DNA促进神经胶质瘤发生
doi:10.1016/j.cell.2019.10.039


癌基因通过不断的自我复制,产生足够能力将正常细胞转变为癌细胞。长期以来,科学家一直注意到,当致癌基因不断复制时,它们还会从拷贝中提取出一些额外的DNA。但是,目前尚不清楚额外的DNA是否有助于癌症的发生于发展。近日,加州大学圣地亚哥分校医学院和凯斯西储大学医学院的研究人员使用人胶质母细胞瘤脑肿瘤样品,表明所有这些额外的DNA对于维持致癌基因的激活以及促进癌细胞的生存能力十分重要。这项研究发表在《Cell》杂志上,它帮助解释了为什么药物通常对某些癌症类型有效而对其他癌症无效。

在这项研究中,研究人员重点分析了致癌基因EGFR,该基因在成胶质细胞瘤,侵袭性脑癌和其他癌症中特别活跃。当EGFR的拷贝在肿瘤中堆积时,它们倾向于呈环状DNA的形式,并且与染色体分离而存在。

研究小组仔细研究了接受手术的患者捐赠的44种胶质母细胞瘤肿瘤样品,以及其中9种EGFR环周围的额外DNA。他们发现这些环状结构中包含多达20至50种增强子元件以及其它调控元件。一些调节元件在基因组中与EGFR相邻,但其他一些则是从基因组的其他区域引入的。 为了确定每个调节元素所起的作用,研究人员一次将它们全部“沉默”。他们得出的结论是,几乎每个调节因子都有助于肿瘤生长。看起来,这种致癌基因抓住了尽可能多的开关,从而最大化自身表达水平。

9.Cell:从人类胚胎中筛选多基因性状的作用有限
doi:10.1016/j.cell.2019.10.033


在一项新的研究中,来自以色列耶路撒冷希伯来大学的Shai Carmi及其研究团队依据由多个基因决定的性状---身高和智商---来选择胚胎是否可行。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Screening Human Embryos for Polygenic Traits Has Limited Utility”。

他们选择了人类的基因组序列,并用计算机对这些人的配对所产生的虚拟胚胎的基因组图谱进行模拟。随后,根据虚拟胚胎基因组中的基因变异,他们预测了每个后代的智商或身高。然后,选择评分最高的胚胎进行植入。

令人吃惊的是,他们发现这些虚拟后代的优势要比预测中的相对较小。具体而言,这些虚拟后代的智商仅比平均水平高大约2.5 IQ,这些虚拟后代的身高仅比平均水平高大约2.5厘米。这就意味着还有其他因素对胚胎特定性状的选择带来影响。

10.Cell:我国科学家揭示CD4+ T细胞释放的黄嘌呤触发焦虑行为之谜
doi:10.1016/j.cell.2019.10.001


在一项新的研究中,来自中国浙江大学生命科学研究院和东南大学的研究人员揭示了体内的CD4+ T细胞在发生线粒体破裂时为何会诱导小鼠出现严重的焦虑行为。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Stress-Induced Metabolic Disorder in Peripheral CD4+ T Cells Leads to Anxiety-like Behavior”。

他们发现当线粒体破裂时,CD4+ T细胞中的葡萄糖通过戊糖五磷酸途径合成大量的黄嘌呤并释放到细胞外,并未通过正常的糖酵解途径进行代谢。尽管CD4+ T细胞不能通过血脑屏障,但是它们产生的黄嘌呤则可以通过,并进入大脑中称为杏仁核的区域。杏仁核中的少突胶质细胞通过它们的表面上表达的腺苷受体A1(adenosine receptor A1)与黄嘌呤相互作用,从而引起这些细胞的异常活化和增殖,最终引发小鼠严重的焦虑行为。

这些发现为开发新的治疗焦虑的方法---通过药物抑制CD4+ T细胞中的黄嘌呤合成---奠定了基础。(生物谷 Bioon.com)

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