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Cell:染色体外非编码DNA促进神经胶质瘤发生

来源:本站原创 2019-11-23 06:21

2019年11月23日 讯 /生物谷BIOON/ --致癌基因通过不断的自我复制,产生足够能力将正常细胞转变为癌细胞。长期以来,科学家一直注意到,当致癌基因不断复制时,它们还会从拷贝中提取出一些额外的DNA。但是,目前尚不清楚额外的DNA是否有助于癌症的发生于发展。
 
近日,加州大学圣地亚哥分校医学院和凯斯西储大学医学院的研究人员使用人胶质母细胞瘤脑肿瘤样品,表明所有这些额外的DNA对于维持致癌基因的激活以及促进癌细胞的生存能力十分重要。
 
这项研究发表在《Cell》杂志上,它帮助解释了为什么药物通常对某些癌症类型有效而对其他癌症无效。
 
Gertrude Donnelly Hess肿瘤学教授,共同作者Peter Scacheri博士说:“我们一直在将致癌基因作为治疗的靶点,但事实证明,我们也应该考虑针对相应的开关。”
 
当人类基因组首次被完全测序时,许多人惊讶地发现它所包含的基因比DNA片段少得多。事实证明,基因组中人类DNA的其余部分(非编码区)在调节和增强蛋白质编码基因活性方面起着十分重要的作用。
 
在这项研究中,研究人员重点分析了致癌基因EGFR,该基因在成胶质细胞瘤,侵袭性脑癌和其他癌症中特别活跃。当EGFR的拷贝在肿瘤中堆积时,它们倾向于呈环状DNA的形式,并且与染色体分离而存在。
 

(图片来源:Www.pixabay.com)

加州大学圣地亚哥分校医学院医学院教授,神经系统疾病主任,医学博士Jeremy Rich医学博士说:“ 2004年,我作为负责人首次在临床试验中测试EGFR小分子抑制剂对胶质母细胞瘤的杀伤效果,然而结果显示是无效的。15年后的今天,我们仍然试图理解为什么靶向这一基因的抑制剂不产生反应。”
 
研究小组仔细研究了接受手术的患者捐赠的44种胶质母细胞瘤肿瘤样品,以及其中9种EGFR环周围的额外DNA。他们发现这些环状结构中包含多达20至50种增强子元件以及其它调控元件。一些调节元件在基因组中与EGFR相邻,但其他一些则是从基因组的其他区域引入的。
 
为了确定每个调节元素所起的作用,研究人员一次将它们全部“沉默”。他们得出的结论是,几乎每个调节因子都有助于肿瘤生长。Scacheri说:“看起来,致癌基因抓住了尽可能多的开关,从而最大化自身表达水平。”
 
接下来,研究人员想知道其它各种癌症类型中调控元件的多样性是否也可以帮助肿瘤进化和对药物治疗产生抵抗性。他们还希望找到一类抑制这些调节成分的治疗药物,为抑制致癌基因提供另一种途径。(生物谷Bioon.com)


原始出处:Andrew R. Morton, Nergiz Dogan-Artun, Zachary J. Faber, Graham MacLeod, Cynthia F. Bartels, Megan S. Piazza, Kevin C. Allan, Stephen C. Mack, Xiuxing Wang, Ryan C. Gimple, Qiulian Wu, Brian P. Rubin, Shashirekha Shetty, Stephane Angers, Peter B. Dirks, Richard C. Sallari, Mathieu Lupien, Jeremy N. Rich, Peter C. Scacheri. Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene Amplifications. Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.039

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