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Dev cell:寨卡病毒如何导致小头畸形

来源:本站原创 2019-11-18 03:50

2019年11月18日 讯 /生物谷BIOON/ --贝勒医学院的研究人员领导的一项新研究揭示了寨卡病毒感染如何导致新生儿小头畸形。研究小组发现寨卡病毒蛋白NS4A通过劫持调节新神经元生成的途径破坏了大脑的生长。这些发现指出了制定治疗策略以预防与寨卡病毒感染有关的小头畸形的可能性。该研究近日发表在《Developmental Cell》杂志上。
 
研究小组了解到寨卡病毒在子宫内的感染会导致新生儿小头畸形,因此研究了寨卡病毒通过ANKLE2介导其在大脑中的作用的可能性。
 

(图片来源:Www.pixabay.com)

在随后的果蝇研究中,研究人员证明了Zika蛋白NS4A的过度表达通过抑制ANKLE2(一种通过抑制VRK1蛋白活性发挥作用的细胞周期调节剂)的功能而在果蝇中引起小头畸形症状的出现。
 
由于对ANKLE2或VRK1在大脑发育中的作用知之甚少,Bellen和他的同事采用了多种方法来弄清ANKLE2相关的小头畸形的确切机制。
 
研究小组发现,具有ANKLE2基因突变的果蝇幼虫的大脑较小,神经母细胞(脑细胞前体)明显减少,无法成熟。在突变幼虫中表达正常的ANKLE2基因能够修复此前出现的所有缺陷。
 
文章第一作者,博士后研究员Nichole Link博士说:“要了解为什么ANKLE2突变体的神经母细胞少而且大脑小得多,我们深入研究了不对称细胞分裂,这是一个在果蝇和人的大脑中产生并维持神经母细胞(也称为神经干细胞)的基本过程。”
 
不对称细胞分裂是一个受到精确调控的过程,通过该过程神经母细胞产生两种不同的细胞类型。一个是成神经细胞的副本,另一个是被编程为变为不同类型的细胞(如神经元或神经胶质细胞)的细胞。
 
这些细胞的正确不对称分布和分裂对于正常的大脑发育至关重要,因为它们需要生成正确数量的神经元,不同的神经元谱系并补充成神经细胞“池”以进行进一步的分裂。
 
“当果蝇的Ankle2含量降低时,关键蛋白(如Par复合蛋白和Miranda)在幼虫的成神经细胞中出现了错误定位。此外,对这些成神经细胞的实时成像分析显示出细胞分裂存在缺陷或不完全的迹象。这些观察结果指出Ankle2是非对称细胞分裂的关键调节剂。”
 
进一步的分析揭示了有关Ankle2如何调节不对称神经母细胞分裂的更多细节。他们发现Ankle2蛋白与VRK1激酶相互作用,并且Ankle2突变体通过破坏不对称细胞分裂改变了这种相互作用。
 
“将我们的发现与寨卡病毒相关的小头畸形联系起来,我们发现,在果蝇中表达寨卡病毒蛋白NS4A,会通过劫持介导不对称神经母细胞分裂的关键原件Ankle2 / VRK1导致小头畸形的发生。这解释了为什么在患有与ANKLE2/VRK1基因遗传缺陷的患者中观察到严重的小头畸形,表现形式子宫内寨卡病毒感染的婴儿极为相似。”(生物谷Bioon.com)

资讯出处:How maternal Zika virus infection results in newborn microcephaly

原始出处:Nichole Link, Hyunglok Chung, Angad Jolly, Marjorie Withers, Burak Tepe, Benjamin R. Arenkiel, Priya S. Shah, Nevan J. Krogan, Hatip Aydin, Bilgen B. Geckinli, Tulay Tos, Sedat Isikay, Beyhan Tuysuz, Ganesh H. Mochida, Ajay X. Thomas, Robin D. Clark, Ghayda M. Mirzaa, James R. Lupski, Hugo J. Bellen. Mutations in ANKLE2, a ZIKA Virus Target, Disrupt an Asymmetric Cell Division Pathway in Drosophila Neuroblasts to Cause Microcephaly. Developmental Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.devcel.2019.10.009

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