新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » 干细胞&iPS » 肿瘤干细胞最新研究进展(第7期)

肿瘤干细胞最新研究进展(第7期)

来源:本站原创 2019-10-26 19:30

2019年10月26日讯/生物谷BIOON/---恶性肿瘤是严重威胁人类生命的疾病之一。对于多数恶性肿瘤患者而言,可采用化疗、放射疗法及生物免疫治疗等方法来杀死大部分肿瘤细胞,但是却无法从根本上治愈肿瘤

肿瘤干细胞(Cancer Stem Cell,CSC),也被称作癌干细胞,或癌症干细胞,是指肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。现在已经很清楚肿瘤干细胞肿瘤恶化和产生治疗抗性中起了重要作用,最突出的表现在血液系统癌症如白血病中。因此,有学 者提出了肿瘤干细胞在肿瘤发生、发展、转移过程中都有重要作用,但到底什么是肿瘤干细胞现在尚无准确定义。肿瘤干细胞和肿瘤组织细胞不同。这些细胞自身分化较慢,但对很多物理化学损伤(如放疗和化疗)耐受。据说化疗和放疗还能促进肿瘤干细胞的增殖。肿 瘤干细胞被认为是肿瘤治疗复发的根源,因为即使多数肿瘤细胞被杀死,只要肿瘤干细胞还在,根据定义这些干细胞可以分化成肿瘤细胞。这一理论为我们重新认识肿瘤的起源和本质,以及临床肿瘤治疗提供了新的方向和视觉角度。

近年来肿瘤干细胞学说受到越来越多人的关注,并在乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中都成功分离出了肿瘤干细胞。基于此,小编针对肿瘤干细胞的研究进行一番梳理,以飨读者。

1.J Hepatol:研究人员展示了通过靶向癌症干细胞治疗肝癌的潜力
doi:10.1016/j.jhep.2019.08.035


如今,新加坡国立大学(NUS)研究人员的一项新研究显示了一种治疗晚期肝癌(如HCC)的潜在方法。由NUS癌症科学研究所(CSI)Edward Chow副教授和NUS健康研究所转化核心实验室组长Toh Tan Boon博士领导的NUS科学家小组显示一类靶向JAK/STST的小分子药物可以用来对抗癌症。
图片来源:National University of Singap。

JAK/STAT信号通路是一组重要的蛋白质,控制着广泛的生物功能,包括免疫反应和细胞发育。这一途径通常对细胞外部信号作出反应,打开特定的基因组,帮助细胞正常发育或允许免疫系统对抗感染。因此,如果JAK/STAT信号通路以某种方式出错,就会导致肿瘤的形成。在他们的研究中,研究小组以JAK/STAT途径为靶点,抑制其在肿瘤形成中的作用。他们发现,一类癌症"干细胞样"细胞对一类抑制JAK/STAT通路的小分子药物敏感。这些干细胞样细胞可以自我更新,并负责导致构成肿瘤的癌细胞。

研究人员能够分离出这些引发肿瘤的癌细胞,它们往往是导致癌症复发的治疗耐药性的罪魁祸首。他们发现一种重要的癌症通路,即JAK/STAT信号通路,在这种癌症干细胞样细胞群中高度活化。在本研究中,针对癌症干细胞的JAK/STAT抑制剂能够有效降低肝癌临床前模型的癌症进展。研究小组发现,经过药物治疗后,肿瘤形成能力降低了50%。

2.FEBS Letters:揭示放疗后前列腺癌细胞再生之谜
doi:10.1002/1873-3468.13589


近日,一项刊登在国际杂志FEBS Letters上的研究报告中,来自约克大学的研究人员通过研究揭示了前列腺癌细胞在放疗后进行再生的分子机制,相关研究结果或有望帮助开发新型前列腺癌疗法。

文章中,研究人员鉴别出了一种特殊信号,其或能在患者血浆疗法或放疗后促进癌细胞继续快速生长,从而导致患者治疗失败;大部分癌细胞都有可能被疗法所杀灭,Notch反应中的细胞信号能够启动少量癌症干细胞的生长,从而导致癌症和正常组织的再生。

研究者设计实验,每两个小时对前列腺癌细胞进行观察,结果发现,这些信号会在疗法进行的4-8小时期间被诱发,当疗法进行后72小时,靶向性细胞要么死亡要么会继续生长。利用Notch抑制外加放疗手段来治疗患者或会抑制癌细胞再度生长。研究者Norman Maitland教授说道,我们所观察到的强烈反应是由强大的Notch细胞功能所引发,其存在于正常细胞和癌细胞中,放疗或低温血浆疗法能够有效杀灭前列腺癌细胞,但问题总会出现,比如会有部分癌症患者疾病复发,通过对男性参与者机体的细胞反应进行分析,研究者找到了解决方法。

3.Front Oncol:研究发现抑制乳腺癌干细胞生长的新药!
doi:10.3389/fonc.2019.00615


在一项新的研究中,索尔福德大学的科学家们已经发现了一种新的候选药物,可以使癌症干细胞饿死或窒息,这为治疗乳腺癌患者的新疗法铺平了道路。这项研究发现了有关如何有效靶向线粒体的重要线索。

线粒体通常为癌症干细胞(cancer stem cells,CSC's)的增殖和扩散提供所有必要的能量。医学界普遍认为,在许多不同类型的癌症中,癌症干细胞的生长是导致治疗失败、肿瘤复发和癌症扩散的主要原因之一。

抗化疗和放疗的CSC经常导致肿瘤复发。这项在索尔福德大学转化医学实验室(Translational Medicine Laboratory)进行的研究发现了一种候选药物--Dodecyl-TPP,该药物可以高效靶向CSCs内的线粒体。在治疗癌症患者时采用这种方法可以降低癌症复发和扩散的风险。 索尔福德大学转化医学教授Michael P.Lisanti说:"我们的临床前研究已经确定了一种新的靶向CSC线粒体的候选药物。研究发现,Dodecyl-TPP能有效地使CSCs饥饿死亡,有效浓度低至纳摩尔水平,它阻断了它们利用氧以ATP形式产生能量。这些发现为该领域未来的临床试验提供了有效的依据。"

索尔福德大学的科学家还发现了另外5种与Dodecyl-TPP可以协同作用的物质。这包括两种FDA批准的药物(强力霉素和氯硝柳胺)和两种营养保健品(维生素C和黄连素)。

4.Science子刊:靶向嘧啶合成增强胶质母细胞瘤干细胞的分子治疗反应
doi:10.1126/scitranslmed.aau4972


胶质母细胞瘤是一种侵入周围脑组织的恶性脑癌,手术治疗极为困难。即使化疗和放疗成功地摧毁了患者大部分胶质母细胞瘤细胞,它们也可能不会影响癌症干细胞。这一小群肿瘤细胞有无限增长和繁殖的能力,并能导致肿瘤复发。为了研究这些肿瘤并测试新的治疗方法,加州大学圣地亚哥医学院的研究人员使用了携带手术患者捐献的胶质母细胞瘤肿瘤样本的老鼠。通过这种方法,他们最近发现,联合靶向癌症治疗和多发性硬化症(MS)药物特立氟胺治疗可以阻断胶质母细胞瘤干细胞,显着缩小肿瘤,提高小鼠存活率。这项研究发表在2019年8月7日的《Science Translational Medicine》上。


图片来源:UC San Diego School of Medicine
为了继续复制,胶质母细胞瘤干细胞需要不断制造更多的DNA,而要做到这一点,它们需要制造嘧啶,这是DNA的组成部分之一。Rich的团队从6个不同的数据库中挖掘了数百名胶质母细胞瘤患者的肿瘤基因组数据,发现嘧啶代谢分数越高,患者存活率越低。

MS药物特立氟胺恰好能阻断嘧啶形成酶。Rich和他的团队在实验室中发现特立氟胺抑制胶质母细胞瘤细胞的存活、自我更新和肿瘤的发生。更重要的是,研究人员发现,与接受模拟治疗的小鼠相比,单独使用特立氟胺治疗时,患者产生的肿瘤略有缩小,携带肿瘤的小鼠存活时间有所延长。

研究小组还测试了两种靶向癌症疗法:BKM-120和拉帕替尼。BKM-120是一种抑制剂,在缺乏PTEN酶驱动的胶质母细胞瘤细胞中效果最好;拉帕替尼是一种抑制剂,用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变驱动的癌症。单独使用BKM-120治疗后,与接受模拟治疗或特立氟胺治疗的小鼠相比,肿瘤适度缩小,小鼠存活时间更长。但同时使用特立氟胺和BKM-120治疗后,与接受模拟治疗的小鼠和单独接受两种治疗的小鼠相比,肿瘤平均显着缩小,小鼠存活时间显着延长。

5.Sci Rep:杀死癌症的种子——破坏癌症干细胞有效治疗乳腺癌
doi:10.1038/s41598-019-42251-5


托莱多大学的科学家们研究了一种常用化疗药物的改进方法,他们发现了一种全新的抗癌药物,有望根除癌症干细胞。他们的发现可能不仅是治疗肿瘤的突破,也是确保癌症不会在数年后复发的突破--让患者放心,他们的疾病确实已经过去了。

当医生用外科手术切除肿瘤,或用化疗药物或放射疗法治疗肿瘤时,肿瘤可能会消失。然而,有证据表明,一小部分适应性强的肿瘤细胞能够存活并在体内循环,在遥远的地方播下新的转移的种子。

他们分离出来的小分子似乎锁定了这些干细胞,并通过阻断它们对一种叫做胱氨酸的氨基酸的吸收来杀死它们。去年年底,托莱多大学因这一发现获得了一项专利。

6.FASEB J: 癌细胞的新型分子机制
doi:10.1096/fj.201802603RR


根据最近发表在FASEB期刊上的一项研究,一些癌细胞通过转换替代分子机制来逃避到现有抗癌药物的治疗。

来自德累斯顿工业大学(TechnischeUniversitätDestden)的生物技术企业Innate Repair的一个研究团队开展了这项研究,该研究团队开发了治疗癌症干细胞的新疗法。为了检验他们对替代分子机制或“癌细胞逃逸途径”的假设,研究人员使用来自脑癌患者的培养细胞。他们将细胞置于培养基中,使其保持三种状态:一种是细胞利用已建立的生长机制,一种是使用替代机制,另一种是两者均采用。

研究人员发现,当使用替代机制时,癌细胞的表现与其关闭时的表现非常不同。细胞的机械特性(形状,大小,可变形性),基因表达特性(即哪些基因被打开并被关闭)和对治疗的易感性发生了显著变化。通过对这种替代状态进行建模,研究人员能够确定在这种替代状态下特异性杀死癌细胞的几种治疗方法(对人类使用的新治疗以及已经批准用于其他疾病的药物)。

7.Nat Commun:新研究促进对癌细胞的遗传学研究
doi:10.1038/s41467-019-10122-2


根据最近的一项研究,从血液样本中彻底分离出癌细胞的新方法可以对癌细胞进行全面的遗传分析,从而帮助医生更有效地靶向肿瘤并监测治疗方法。

使用这种方法,该团队从21名乳腺癌患者的血液中收集并分析了666个癌细胞。遗传分析证实,即使在单个患者中,癌细胞通常表现得非常不同。 Wicha的研究小组此前已表明癌症转移是由具有干细胞特性的癌细胞介导的。尽管癌症干细胞仅占肿瘤细胞的百分之几,但它们在血液中构成的癌细胞比例更高。在这项研究中,从血液样本中捕获的约30-50%的癌细胞显示出类似干细胞的特性。
图片来源:www.pixabay.com。

通过抓住细胞表面的蛋白质,从患者血液中捕获干净但不完整的癌细胞样本的技术特别容易错过这一群体。干细胞样细胞位于两种更典型的细胞类型之间,这意味着它们不会显示一致的蛋白质标记。

8.Nat Commun:弄巧成拙!抗癌药竟然会促进癌细胞的干细胞特性!
doi:10.1038/s41467-019-09898-0


德国癌症研究中心(Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ)和曼海姆大学医学中心(Mannheim University Medical Center,MUMC)的科学家们现在发现,某些癌症药物(MEK抑制剂)可以激活结直肠癌细胞中促进癌症的Wnt信号通路。这可能导致具有干细胞特性的肿瘤细胞的积累,这些干细胞特性对许多疗法都具有耐药性,并可能导致癌症复发。因此,研究人员提供了这些药物对结直肠癌无效的一个可能的解释。

细胞通过Wnt信号通路的生化反应对外界影响作出反应。Wnt信号在协调胚胎早期发育的同时,在许多病理过程中也起着重要作用。虽然研究人员最初认为过度激活Wnt信号途径主要是与癌症的发展有关,但是最近的研究结果表明Wnt的活动也会影响癌症干细胞。来自DKFZ和海德堡大学曼海姆医学院的Michael Boutros解释说:"Wnt信号影响具有干细胞特征的细胞和分化细胞之间的平衡,在健康的肠道和结肠癌中都是如此。"

在结直肠癌干细胞中,Wnt信号通路特别活跃,负责维持干细胞的特性。根据Wnt的活性,癌细胞可以在干细胞状态和分化状态之间来回切换。这对治疗的成功起着决定性的作用:癌症干细胞被认为是治疗成功后复发的原因。虽然"正常"癌细胞通常被药物切断,但干细胞存活下来,并成为了日后癌症复发的罪魁祸首。

9.Cell:揭示肿瘤起始干细胞导致癌症在免疫治疗后复发
doi:10.1016/j.cell.2019.03.025


作为一种利用身体的免疫系统抵抗癌症的策略,免疫疗法极大地改善了患者的预后。但是,与许多其他的癌症治疗一样,免疫疗法的一个挥之不去的问题是癌症复发。在许多情况下,肿瘤复发了,但是医生并不知道其中的原因。如今,在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员鉴定出阻止免疫疗法的肿瘤细胞,并对它们如何做到这一点提出了新的见解。相关研究结果于2019年4月25日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Adaptive Immune Resistance Emerges from Tumor-Initiating Stem Cells”。论文通讯作者为洛克菲勒大学的Elaine Fuchs教授。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.025。

论文第一作者、Fuchs实验室博士后研究员Yuxuan Miao说,“免疫疗法在癌症治疗方面取得了令人兴奋的进步,患者的初始反应非常强烈。但是,癌症复发率令人失望。”

在这项新的研究中,Miao及其同事们培育出患有一种鳞状细胞癌的小鼠,它们对免疫疗法反应良好。利用这种癌症小鼠模型,他们发现一部分称为肿瘤起始干细胞的癌细胞通过产生一种称为CD80的分子在这种治疗中存活下来,这种分子位于这些癌细胞的表面上并抑制体内旨在根除这种癌症的免疫细胞的有效性。

Fuchs团队还鉴定出一种首先触发这些肿瘤起始干细胞产生CD80的分子开关,即一种称为TGFβ的蛋白,这就为改进免疫疗法提供了潜在的新途径。比如,阻断TGFβ的抗体可能潜在地与常规的免疫疗法联合使用来克服这种抵抗性问题。

10.Oncogene:时隔40年!科学家们阐明幽门螺杆菌引发胃癌的新型分子机制
doi:10.1038/s41388-019-0702-0


在一项新的研究中,来自日本金泽大学等机构的科学家们通过研究揭示了幽门螺杆菌引发的炎症促进胃部上皮干细胞增殖,进而引发胃部肿瘤的分子机制,相关研究刊登在国际杂志Oncogene上。文章中,研究者描述了他们如何在此前研究基础上取得了突破性的新发现。 研究者Kanae Echizen博士说道,此前我们发现,促进机体炎症的肿瘤坏死因子α(TNF-α)或会通过激活NOXO1蛋白的功能来促进胃部肿瘤产生,但我们并不清楚NOXO1如何诱发胃部肿瘤的产生。NOXO1是NOX1复合物的组分,后者能够产生组织损伤性分子—活性氧(ROS),ROS所引发的氧化性应激反应会引发胃部细胞中DNA的突变,从而引发肿瘤形成,幽门螺杆菌感染所引发的炎症也会产生ROS,从而就会增加胃部的氧化性应激反应。

这项研究中,研究者发现,炎症会促进NOX1复合物蛋白过量产生从而对NF-κB信号产生反应,NF-κB是一种调节性蛋白,其能开启抵御压力或细菌感染的基因的表达,同时也是炎性反应过程中的重要角色,然而更重要的是,研究者发现,NOX1/ROS信号会促进胃部上皮干细胞失控增殖,进而引发胃部肿瘤

在阐明这一机制后,研究者就能利用一种药物来抑制NOX1复合体的活性,从而就能抑制胃癌细胞的生长,更有意思的是,干扰小鼠模型中NOXO1的表达就能够阻断胃部上皮干细胞的增殖。研究者Masanobu Oshima指出,炎症会增强NOXO1的表达,从而诱导胃部上皮干细胞的增殖,并引发胃癌;如果后期我们能够干扰NOX1/ROS信号的话,我们或许有望抑制恶性胃癌的发生和进展。

11.J Exp Med:肥胖会重置乳房中的免疫细胞,促进肿瘤的形成
doi:10.1084/jem.20181616


乳腺癌发生在脂肪组织中。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种特别难以治疗的乳腺癌。三种最吸引人的药物靶点--雌激素受体、孕酮受体和人类表皮生长因子受体2--都不存在于TNBC细胞上。

在发表于2019年5月3日的《Journal of Experimental Medicine》上的论文"Metabolically activated adipose tissue macrophages link obesity to triple-negative breast cancer"中,研究人员揭示了肥胖如何促进TNBC的生物学机制。他们指出,肥胖会使巨噬细胞(吞噬细菌、病毒或肿瘤细胞等入侵者的清除性白细胞)重新编程,变成促炎症、代谢激活的巨噬细胞。这些免疫细胞非但没有对抗乳腺癌,反而促进了乳腺癌的发生。

在小鼠和人类中,这些研究涉及这些代谢激活的脂肪组织巨噬细胞。它们在乳腺脂肪组织中积累。它们释放白细胞介素6,这是一种促炎细胞因子,可以促进肿瘤的发生。而且他们依赖肥胖生存。

白细胞介素6与现存癌细胞表面的受体结合。这可能导致一种更具侵略性的干细胞表型。这些癌症干细胞能够促进肿瘤生长和转移,使它们能够转移到其他部位。晚期或转移性癌症患者血液中IL-6水平较高,这与生存率较低有关。(生物谷 Bioon.com)

版权声明:本文系生物谷原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击
温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库