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Science子刊:毒蕈碱乙酰胆碱受体调节早期红细胞祖细胞的自我更新

来源:本站原创 2019-10-22 08:53

2019年10月22日讯 /生物谷BIOON /--成体干细胞和祖细胞具有独特的自我更新能力,靶向这一过程代表着潜在的治疗机会。早期的红细胞祖细胞,即爆发形成单位红细胞(burst-forming unit erythroid,BFU-E),具有巨大的自我更新潜力,是治疗贫血的关键细胞类型。然而,研究人员们目前对BFU-E自我更新机制的了解非常有限。


图片来源:Science Translational Medicine

在一项近日发表在《Science Translational Medicine》上的最新研究中,来自冷泉港实验室和Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSKCC)等单位的研究人员合作,发现毒蕈碱乙酰胆碱受体、胆碱能受体、毒蕈碱4 (CHRM4)通路调节BFU-E的自我更新,而对CHRM4的药理学抑制纠正了骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的贫血、衰老和溶血。

研究人员发现使用遗传学手段下调CHRM4或者选择性拮抗剂PD102807抑制CHRM4可促进BFU-E自我更新,而在体内应激条件下,删除CHRM4可增加红细胞生成。此外,研究人员还发现毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂纠正了小鼠体内MDS、衰老和溶血模型的贫血,延长了MDS小鼠的生存期。

通过机制研究,研究人员发现毒蕈碱受体拮抗剂促进BFU-Es扩增的作用是通过循环AMP诱导转录因子CREB介导的,其作用靶点是上调BFU-E自我更新的关键调节因子。

基于这些数据,研究人员提出了一个造血祖细胞通过胆碱能介导的"造血反射"自我更新的模型,并确定了胆碱乙酰胆碱受体拮抗剂作为与MDS、衰老和溶血相关的贫血的潜在治疗方法。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Gaurang Trivedi et al. Muscarinic acetylcholine receptor regulates self-renewal of early erythroid progenitors. Science Translational Medicine  25 Sep 2019: Vol. 11, Issue 511, eaaw3781 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw3781
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