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超十万肿瘤患者数据证明:TMB预测免疫治疗疗效靠谱

来源:CPhI制药在线 2019-09-28 19:34





《权利的游戏》中情报之王瓦里斯有一句名言:" information is power",在战争之中,情报就是力量。这句话用在免疫治疗与肿瘤的战争中,再合适不过。

随着免疫检查点抑制剂在我国的获批上市,免疫治疗大大改变了传统的肿瘤治疗策略。但是目前差不多只有20%-40%的肿瘤患者可以从免疫治疗中获益。要想筛选出最佳获益人群,就要做到知己知彼,通过标志物了解肿瘤自身免疫系统的状态。

近日,一项评估了45项临床研究、103078例肿瘤患者数据的研究为TMB与免疫治疗之间的关系投下了一记重磅实锤!研究结果显示,无论肿瘤类型和检测方式如何,TMB均为预测免疫治疗效果的可靠生物标志物。该项研究于近日发表在OncoImmunology杂志上。

研究详情

该研究初步检索Embase、PubMed和Cochrane library等数据库2013年到2018年发表的共 650篇文章 ,经去重与筛选后,最终有 45项临床研究 被认为是合格的(其中大多数来自北美,占有35项),纳入分析。

这45项临床研究,共纳入 103,078 例 肺癌、黑色素瘤乳腺癌、多发性骨髓瘤等不同癌症类型的患者。定义的TMB-L(TMB低表达)与TMB-H(TMB高表达)的阈值范围从3.3到203。

TMB与OS(总生存期)

为了评估TMB和OS之间的关系,研究人员对TMB-H/TMB-L的患者数据进行了Mata分析。

结果显示:

对于接受免疫治疗的患者,与TMB-L患者相比,TMB-H的癌症患者OS显着改善!(下图A) 在接受非免疫治疗(手术/化疗/靶向)的患者中,综合分析结果表明,与TMB-L患者相比,TMB-H的癌症患者OS较差!(下图A);对于TMB-H的患者,免疫治疗比化疗有更好的疗效,OS更优。(下图B)

由于不同研究之间存在显着的异质性,研究者进行了进一步的亚组分析,以减少不同研究之间差异对汇总OS结果的影响,主要是从不同癌症类型和TMB检测方法两个方面进行更进一步的分析。研究显示:研究涉及的黑色素瘤、肺癌以及其他癌症类型中,无论是何癌种,高TMB患者的总生存率均显着延长,表明无论什么癌症类型,TMB-H都是免疫治疗的有效生物标志物。(下图A)。

为进一步减少不同研究之间差异对汇总OS结果的影响,亚组分析还对全外显子组测序(WES)和NGS大panel两种检测方法进行了对比,结果显示两种方法检测的高TMB患者均可从免疫治疗中获益,但相较于WES检测的高TMB,NGS大panel检测的高TMB患者OS改善更显着(下图B)。

TMB与PFS(无进展生存期)的关系

TMB和PFS之间的关系,与TMB和OS之间关系类似,在接受免疫治疗的患者中,TMB高的患者PFS显着更好,且对于高TMB的患者,免疫治疗比化疗的PFS更优(下图A);同样,TMB对免疫治疗PFS的预测也不受癌种和检测方式的影响(下图B);而对于接受非免疫治疗的亚组分析,在肺癌、肝癌黑色素瘤患者中,高TMB则PFS较差,而卵巢癌、结直肠癌患者不相关,证明在接受非免疫治疗的患者中,TMB对PFS预测作用也应根据肿瘤类型确定。

TMB与ORR(客观缓解率)的关系

在接受免疫治疗的患者中,与TMB-L患者相比,TMB-H的癌症患者ORR更好!

由以上研究可知,在接受免疫治疗的癌症患者中,TMB是预测患者接受免疫治疗 OS,PFS及ORR 的可靠生物标志物,其作用与肿瘤类型和TMB检测方法无关。在非接受免疫治疗的癌症患者中,TMB的预后作用各不相同(OS/PFS),这主要取决于肿瘤的类型,同时也需要进一步的随机对照试验来验证。

其他免疫检查点抑制剂标志物

1. dMMR(DNA错配修复缺陷)和MSI (微卫星不稳定)

具有dMMR或者高度微卫星高不稳定(MSI-H)的患者更能够从免疫治疗中获益。FDA已经批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR实体瘤患者。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考,仅依靠生物标志物进行治疗选择。

2. PD-L1

尽管PD-L1作为免疫治疗标志物获得了FDA的批准,但是以PD-L1免疫组化作为生物标志物存在一些缺陷:采用细针穿刺活检等获得的小活检样本可能漏检某些肿瘤;患者个体的PD-L1表达水平可随时间的推移或解剖部位的不同而发生改变;既往治疗可能改变PD-L1的表达;某些抗体检测PD-L1表位可能不稳定;用于检测PD-L1的抗体具有不同的亲和力和特异性;PD-L1可表达于肿瘤微环境内的多种细胞类型。

3. TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)

因为PD-1/PD-L1抑制剂发挥作用,也需要肿瘤附近淋巴细胞的参与,所以TIL的丰度也可以作为预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的标志物,这通常是使用免疫组化评估肿瘤组织CD8+T细胞的浸润情况来实现的。而CD39,作为一种共刺激因子信号,也得到了关注。TIL细胞中CD39+的比例越高,通常也预示着治疗得到响应的可能性越大,所以CD39+也是一个非常具有潜力的标志物。

4. HLA多样性

2017年的一篇《Science》报道了HLA多样性缺失会导致免疫治疗效果不佳。这项新的研究探究了1535名接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者,并发现具有更大的HLA基因多样性的患者对免疫治疗能够更好地作出反应。

免疫治疗是一个非常复杂的体系,它所对应的标志物也是五花八门,层出不穷的。在以上盘点的最主要的标志物类型之外,任何与肿瘤免疫反应体系相关的因子都可能成为标志物,这包括但不限于肿瘤的免疫微环境相关,肿瘤的免疫原性相关,以及一些重要的肿瘤免疫信号通路相关。

总体来说,TMB与免疫治疗反应的关系使肿瘤精准治疗之路逐渐清晰,虽然并不完美挑战仍存,但可以确认的是,TMB是一个重要且独立的生物标志物,对拟接受免疫治疗的患者应积极考虑进行检测。(生物谷Bioon.com)






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