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降低坏胆固醇水平54% RNAi创新疗法闪耀欧洲心脏病学会年会

来源:药明康德 2019-09-04 12:57

 

近日,The Medicines Company在2019欧洲心脏病学会(ESC)年会上公布了其RNAi疗法inclisiran亮眼的详细数据。这是一项名为Orion-11的3期试验,共计纳入1617名患者。数据显示,当与他汀类药物联用时,inclisiran将坏胆固醇降低了54%!这一成绩与现有PCSK9抑制剂在几个关键性试验中取得的成果相当。一周前,该公司宣布这款PCSK9抑制剂在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的关键性3期临床试验中,达到试验的所有主要和次要终点。

Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi疗法。它直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA的水平,从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此,降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面,与更多LDL结合,将它们从血液中清除。

不过,相比于有效性,药物的安全性问题同样备受关注。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc递送系统设计的靶向PCSK9的RNAi疗法。尽管这一技术平台提高了药物稳定性,并促进RNAi疗法的肝脏靶向递送,但其潜在的肝脏毒性问题却让人忧虑。此前,Inclisiran在临床试验的早期阶段表现出较好的安全性,但事实是否如此仍有待考究。

令人欣慰的是,inclisiran的安全性在这项Orion-11试验中得到了进一步验证。据The Medicines Company报道,在安慰剂和inclisiran组之间,肝功能指标的变化基本一致,其中ALT为0.5%比0.5%,AST为0.5%比0.2%。在肾功能方面,两组受试者血肌酐增加分别为3.9%和2.5%。

“基于3期研究的规模,现在我们可以确认,这款RNAi疗法非常安全,并且并不会产生肝功能或肾功能损害。“The Medicines Company首席执行官Mark Timney先生说。

长期以来高水平的LDL-C被认为与心血管疾病的高风险相关。对于这款PCSK9抑制剂而言,降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的能力固然重要,但降低心血管事件的风险同样令人重视。尤其是在Praluent和Repatha各自都发布了积极结果的情况下。

在该试验中,研究人员注意到安慰剂和inclisiran组在心脏病发生率(2.7%对1.2%)和中风发生率(1.0%对0.2%)方面存在统计学上的显着差异。这一数据可谓是该疗法在Orion-4试验的一个好兆头。据悉,Orion-4的研究结果将在2024年公布。

Orion-11试验中,受试者为来自美国以外的患有动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)患者,这也是inclisiran公布的第一项3期试验结果。另外两项分别针对家族性高胆固醇血症的Orion-9试验,和针对美国患者的Orion-10试验,预计将在今年晚些时候公布数据。The Medicines Company表示,基于这三项研究结果,该公司将分别在年底和2020年初向FDA和欧洲药监局提交该药的新药申请。

目前,已有多款PCSK9抑制剂获得FDA批准,inclisiran的优势在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平,为患者提供了一款非常便捷的治疗选择。据悉,目前该公司正在为该产品的商业化做准备。

在中国,首款PCSK9抑制剂来自于安进旗下瑞百安(Repatha),该药在去年7月在中国获批用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH),此后获批第二个适应症:动脉粥样硬化性心血管病。赛诺菲旗下阿利珠单抗注射液(Praluent)进口上市申请已被中国国家药监局药品审评中心纳入优先审评,预计也将很快获得批准。此外,恒瑞医药、信达生物、君实生物等企业也正布局这一领域。(生物谷Bioon.com)

 

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