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Cell:意外!太多维生素E等抗氧化剂反而会导致肺癌转移

来源:本站原创 2019-07-03 09:29

2019年7月3日讯 /生物谷BIOON /——一项新的研究解释了为什么肺癌在某些基因发生变化的患者中传播得更快,并表明长期以来被认为是预防措施的维生素E可能会导致同样的传播。

由纽约大学医学院(NYU School of Medicine)和珀尔马特癌症中心(Perlmutter Cancer Center)的研究人员领导、在小鼠和人类组织中进行的实验揭示了BACH1蛋白与癌细胞迁移和组织侵袭之间的关系。

图片来源:James Heilman, MD Wikipedia

6月27日发表在《Cell》杂志上的这项研究结果反映了癌细胞的性质。癌细胞产生于一个地方,但经常扩散(转移)并在其他地方生根。肺癌转移是美国癌症死亡的主要原因。

大约40%的肺癌是腺癌,它是由分泌粘液的细胞形成的,并且在22%的病例中已经扩散到肺组织之外。

"我们的结果最后阐明了BACH 1信号周围的网络机制,表明一类已批准的药物可以对抗约30%的癌症扩散的患者。"高级研究作者、医学博士Michele Pagano说道,他是纽约大学医学院的生物化学和分子药理学部门的主席。

最新发表的研究围绕着突变展开,这种变化在整个DNA编码中不断发生。尽管许多细胞被淘汰,但有些细胞要么没有任何作用,导致疾病,要么作为进化的一部分帮助细胞更好地生存于不断变化的环境中。

例如,这种变化有助于肺腺癌细胞在氧化应激下存活。氧化应激是一种反应性强、破坏细胞的分子(氧化剂)作为"燃烧"燃料产生能量的副作用而产生的过程。癌细胞需要额外的燃料来支持侵略性的生长,产生更多的氧化剂,并更多地依赖于自然产生的抗氧化剂来中和它们。

沿着这些路线,过去的研究表明,大约30%的非小细胞肺癌(包括腺癌)通过获得突变而茁壮成长,这种突变使癌细胞增加了蛋白NRF2的水平,而目前已知NRF2可激活增加抗氧化能力的基因,或使以NRF2为目标的KEAP1失效。

更复杂的是,氧化应激会导致一种叫做血红素的化合物的释放。血红素以其在血红蛋白(携带氧气的红细胞色素)中的作用而闻名,它的自由形态也能增强氧化应激。细胞通过制造更多的血红素氧化酶-1 (HO1)来保护自己免受血红素驱动的氧化剂波的伤害,而血红素氧化酶-1 (HO1)可以中和血红素。

通过对缺乏Keap1基因(从而增加NRF2水平)的肺腺癌细胞进行工程改造,研究人员发现,NRF2水平过高,以及相关抗氧化剂的过量生产,会促进HO1的产生。更多的HO1活性意味着更少的活性血红素。

当研究人员发现血红素与FBOX22蛋白结合导致BACH1的分解时,这一点变得更加重要,这解释了NRF2活性的增加如何增加BACH1水平。

作者说,正常情况下,NRF2驱动的、抗氧化剂依赖的BACH1水平的增加是短暂的,只在短暂的氧化应激爆发时激活,而且可能不会上升到触发细胞通过BACH1迁移的水平。但是,新的数据表明,足够大的增长覆盖了限制BACH1水平的机制。

此外,对人类肿瘤组织的分析显示,HO1和BACH1在已扩散的人类肺癌细胞以及在晚期和分级的肺癌中均有较高的水平。有一种理论认为,氧化应激防御和迁移进化到重叠的状态,使局部面临极端压力的细胞能够迁移到更好的地方。

接下来,研究小组试图探索HO1抑制剂是否可以在临床试验中用于减缓或预防肺癌的扩散。HO1抑制剂已经被FDA批准用于治疗被称为卟啉的遗传性疾病。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Michele Pagano et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell (2019). DOI: 10.1016/j.cell.2019.06.003
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