2021年3月Science期刊不得不看的亮点研究

2021年3月31日讯/生物谷BIOON/---2021年3月份即将结束了，3月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：重大进展！我国科学家揭示肝脏ILC1细胞产生机制
doi:10.1126/science.aba4177

在哺乳动物的发育过程中，造血的主要部位会发生变化。长期以来，骨髓（BM）造血一直被认为是成年时期成熟血细胞的主要来源，但是在某些情况下，其他成体器官中的骨髓外造血（extramedullary hematopoiesis）也可发生，当骨髓功能不全时，骨髓外造血的贡献 尤为重要。特别地，成体肝脏环境仍与造血相兼容，并含有少量具有长期造血重建能力的造血干细胞（HSC）。

肝脏ILC1在成年时期在原位发育，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4177。

导致组织驻留淋巴细胞（包括肝脏1型先天淋巴细胞（ILC1））发育的途径仍不清楚。成年小鼠肝脏ILC包括CD49a-CD49b+常规自然杀伤（cNK）细胞和CD49a+CD49b-ILC1。鉴于CD49a+CD49b-ILC1在肝脏中的组织驻留状态，以及它们在接受骨髓移植的小鼠中的重组受损，来 自中国科学技术大学和中国医学科学院等研究机构的研究人员在一项新的研究中探究了肝脏ILC1是否可以在成年期间由局部造血祖细胞发育而来。相关研究结果发表在2021年3月26日的Science期刊上，论文标题为“Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ–dependent loop”。

2.Science：逮住元凶！揭示一种蓝细菌神经毒素导致空泡性髓鞘病
doi:10.1126/science.aax9050

空泡性髓鞘病（vacuolar myelinopathy, VM）是一种以脑白质广泛空泡化为特征的神经系统疾病。1994年，它首次在秃鹰身上确诊，此后在美国东南部蔓延。除了水鸟和飞禽等鸟类外，VM还被发现影响两栖动物、爬行动物和鱼类。尽管研究工作十分深入，但这种神秘疾 病的原因一直难以捉摸。在死亡的动物身上既没有检测到传染性病原体，也没有检测到外来物质，但现场和实验室研究表明，VM可以通过食物链从草食性鱼类和野生动物转移到食肉鸟。

VM的发生与人造水体中的入侵植物轮叶黑藻（Hydrilla verticillata）上生长的蓝细菌（Aetokthonos hydrillicola，下称AH蓝细菌）有关。众所周知，蓝细菌会产生强效毒素，因此，来自德国、美国和捷克的研究人员在一项新的研究中推测由这种附生性蓝细菌产生的 神经毒素会导致VM。相关研究结果发表在2021年3月26日的Science期刊上，论文标题为“Hunting the eagle killer: A cyanobacterial neurotoxin causes vacuolar myelinopathy”。

3.Science：揭示在有丝分裂期间阻止酶cGAS激活的两种新机制
doi:10.1126/science.abc5386

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用生化测定法，发现人类细胞系中的cGAS活性在有丝分裂过程中被选择性地抑制。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Phosphorylation and chromatin tethering prevent cGAS activation during mitosis”。

这些作者进一步发现，当细胞进入有丝分裂时，cGAS在它的无序的、带正电荷的N端被Aurora激酶B和其他激酶高度磷酸化，该N端对DNA结合和液相分离非常重要。模拟N端高度磷酸化的突变破坏了cGAS的活性，而阻断高度磷酸化的突变导致干扰素刺激基因的表达增强。

这些作者还开发了一种分裂的绿色荧光蛋白（GFP）互补法来检测cGAS的寡聚化。与染色质结合的cGAS不能寡聚化，这阐明了染色质结合如何抑制活细胞中cGAS的活性。他们发现，在染色质结合方面存在缺陷的cGAS突变体被染色质DNA激活的方式依赖于未磷酸化的N端，这突显了cGAS N端在感知染色质DNA中的重要性。

4.Science：肠道免疫系统也有助于调节食物加工
doi:10.1126/science.aba8310; doi:10.1126/science.abg6455

小肠是动物生存的基础。它负责吸收对生命至关重要的营养物，而且它能抵御有毒化学物和威胁生命的细菌。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员报告了肠道免疫系统在这些关键过程中发挥的关键作用。他们发现，免疫系统不仅能防御病原体，还能调节哪些营养物被摄入。相关研究结果发表在2021年3月19日的Science期刊上，论文标题为“γδ T cells regulate the intestinal response to nutrient sensing”。

图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba8310。

这些发现可能会让我们深入了解世界上一些不发达地区常见的代谢性疾病和营养不良的起源。

5.Science：新方法构建细胞谱系树，重现人细胞发育的最早阶段
doi:10.1126/science.abe0981

人类生物学的一大奥秘是，单个细胞如何能产生普通人体所包含的37万亿个细胞，而且每个细胞都有自己的专门作用。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学和梅奥诊所的研究人员设计出一种方法来重现细胞发育的最早阶段，而细胞发育产生如此惊人的细胞类型多样性。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Early developmental asymmetries in cell lineage trees in living individuals”。论文通讯作者为耶鲁大学的Flora M. Vaccarino和梅奥诊所的Alexej Abyzov。

这些研究人员利用从两个活人身上采集的皮肤细胞，通过识别这些细胞基因组内所包含的微小变异或突变，能够追踪它们的细胞谱系。 这些“体细胞”或非遗传性突变是在人类发育过程中每次细胞分裂时产生的。随着这些分裂的继续进行，带有任何特定突变痕迹的细胞比例会下降，基本上为科学家们留下了一条可以追溯到最早细胞的线索。如果带有突变痕迹的细胞比例很高，科学家们就知道该突变是在细胞谱系中较早产生的，在早期胚胎发育过程中更接近它的一个共同祖先。

6.Science:体细胞突变刻画了人类胚胎发育的里程碑
doi:10.1126/science.abe1544

体细胞突变使我们的细胞发生变化，但是由于它们不在种系中，因此不会传播到下一代。尽管细胞谱系信息对于理解机体发育至关重要，但几乎没有直接的信息可用于人类。基于此，来自波士顿儿童医院霍华德·休斯医学研究所的 Christopher A Walsh教授带领团队，通过对来自三个个体的多个组织进行了深度（250x）全基因组测序，以鉴定数百种体细胞单核苷酸变体（sSNV）。使用这些变体作为单个细胞中的“内源条形码”，该研究团队重建了早期的胚胎细胞分裂。相关研究成果以“Landmarks of human embryonic development inscribed in somatic mutations”为题，在线发表在《Science》杂志上。

研究人员基于20个神经元的单细胞全基因组测序分辨出的297sSNVs个中的82个, 将他们分解为分支进化枝，产生了一个谱系树，该谱系跨越合子后的早期细胞世代，并将每个变异的起源追溯到胚胎。与预期相同，早期的sSNV显示更高的MFs。在UMB1465中，该研究团队鉴定了对应于第三代细胞的8个合子后祖细胞，表明所有主要早期谱系均被捕获。

7.Science：抗磷脂综合征研究取得重大突破！阻断EPCR-LBPA结合有望治疗这种疾病
doi:10.1126/science.abc0956; doi:10.1126/science.abg6449

在一项新的研究中。来自德国和美国多个研究机构的研究人员发现了导致抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）的磷脂靶向自 身抗体（即靶向磷脂的自身抗体，下称aPL）的一个细胞表面靶标。相关研究结果发表在2021年3月12日的Science期刊上，论文标题 为“Lipid presentation by the protein C receptor links coagulation with autoimmunity”。在这篇论文中，他们介绍了他们如何利用 具有aPL诱导的胎儿丢失和血栓形成的APS小鼠模型来研究导致APS的因素之间的联系。

通过研究内皮蛋白C受体（EPCR）及其与溶血双磷脂酸（LBPA）的作用方式，这些作者能够鉴定aPL的细胞表面靶标，并观察到aPL在细胞内 部如何受到调节。更具体地说，他们发现EPCR作为aPL的细胞表面受体。他们还发现，在某些情况下，EPCR介导了aPL的细胞内化。他们发现 aPL与EPCR-LBPA的结合导致凝血激活和树突细胞中的干扰素-α产生。这就导致了更多B1a细胞的产生，而B1a细胞正是aPL的生产者。他们发 现，在小鼠模型中阻断EPCR-LBPA的结合，阻止了这一连串事件的开展，从而导致aPL水平的降低。他们认为，这为APS患者开发治疗方法的 可能性打开了大门。

8.Science：科学家揭秘肺泡形成的机制
doi:10.1126/science.abc3172

肺泡是气体交换所需的呼吸系统功能单元。在出生时向呼吸过渡的过程中，生物物理力被认为可以塑造新兴的组织生态位。但是，驱动这些过程的细胞间信号仍然知之甚少。

基于此，来自美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的Jarod A Zepp教授带领团队，应用多峰方法，确定了肺泡1型（AT1）上皮细胞是一个独特的信号枢纽。谱系追踪表明，AT1祖细胞在空间和时间上与能接受力的成肌纤维细胞对齐。通过单细胞染色质可及性和途径表达（SCAPE）分析，证明AT1限制性配体是成肌纤维细胞和肺泡形成所必需的。该研究成果以“Genomic, epigenomic, and biophysical cues controlling the emergence of the lung alveolus”为题在线发表在《Science》杂志上。

肺单细胞发育图谱揭示了AT1上皮细胞中配体表达的丰富特征。

研究人员生成了发育中的小鼠肺部的单细胞RNA测序（scRNA-seq）地图集，其中包括跨越胚胎和出生后各个时间点的上皮，内皮和间充质区室。然后，分析了配体和受体的相互作用，并确定了肺泡1型（AT1）上皮细胞是配体表达的枢纽。这些配体的同源受体限于发育中的间充质细胞的子集。间充质祖细胞空间和转录分成ACTA2 - ，PDGFRB -或Wnt2的表达子集，并致力于在胚胎第15.5天（E15.5）之前在产后肺中生成独特的成纤维细胞。

9.Science论文解读！揭示巨噬细胞在腹部粘连产生中起着决定性的作用
doi:10.1126/science.abe0595; doi:10.1126/science.abg5416

腹部的疤痕称为粘连（adhesions），是在炎症或手术后形成的。它们可能会引起慢性疼痛和消化问题，导致女性不孕，甚至有潜在的威胁生命的后果，如肠梗阻。如果发生粘连，必须再次手术。它们也增加了后续手术干预的难度。这给患者带来了巨大的痛苦，也给医疗系统带来了巨大的经济负担。仅在美国，腹腔粘连每年就造成23亿美元的医疗费用。

对粘连病因的认识还不全面，也没有治疗方法。瑞士伯尔尼大学生物医学研究系的Daniel Candinas说，“由于这种疾病在很大程度上被研究忽视，我们在伯尔尼启动了这个项目，以了解更多关于粘连的产生。”人们已经猜测，特殊的免疫细胞，称为巨噬细胞，在腹腔粘连产生中起着决定性的作用。Candinas和伯尔尼大学生物医学研究系的Joel Zindel在一项新的研究中证实了这一点。相关研究结果发表在2021年3月5日的Science期刊上，论文标题为“Primordial GATA6 macrophages function as extravascular platelets in sterile injury”。

10.Science：利用双特异性抗体靶向癌症
doi:10.1126/science.abc8697; doi:10.1126/science.abg5568

肿瘤抑制基因TP53（编码的蛋白产物为p53）发生突变后是最常见的癌症驱动基因。然而，在发现p53突变蛋白在癌症中的关键作用数十年后的今天，人们仍然无法获得靶向它的药物。虽然有让发生突变的表皮生长因子受体（EGFR）或BRAF等癌基因编码的蛋白失活的药物，但是肿瘤抑制基因编码的蛋白已经通过突变而失活。通过使用药物制剂重新激活这类蛋白是非常具有挑战性的。因此，人们正在积极寻找新的方法来靶向这些失活的蛋白，包括TP53编码的蛋白。

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员试图开发一种免疫治疗方法来靶向由发生突变的TP53基因编码的蛋白。p53是一种细胞内蛋白，主要位于细胞核内，因此传统的基于抗体的疗法无法达到。然而，蛋白被蛋白酶体（proteasome）降解成肽，这些肽的一部分可以被人类白细胞抗原（HLA）呈递在细胞表面上。这在原则上使得合适设计的蛋白与细胞表面上的HLA结合时，可以识别细胞内蛋白的肽片段。（生物谷 Bioon.com）