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Science:揭示PD-L1/CD80顺式相互作用是实现最优T细胞反应所必需的

来源:本站原创 2019-05-04 15:04

2019年5月4日讯/生物谷BIOON/---使用免疫检查点抑制剂免疫疗法靶向阻断PD-1可激活T细胞来破坏肿瘤。PD-1被认为主要作用于T细胞反应的效应阶段,而不是作用于T细胞反应的激活阶段,但是尚不清楚PD-1在激活阶段是如何受到限制的。

在一项新的研究中,来自日本德岛大学的研究人员证实CD80与抗原呈递细胞(APC)表面上的PD-L1发生顺式相互作用,从而破坏PD-L1/PD-1结合。随后,当APC表达大量的CD80时,PD-L1不能够与PD-1结合来抑制T细胞激活。通过使用PD-L1/CD80顺式相互作用不能发生的基因敲入小鼠,肿瘤免疫反应和自身免疫反应极大地受到PD-1的减弱。这些发现表明APC表面上的CD80限制PD-1共抑制信号,同时促进CD28介导的共刺激,因而这突出表明了诱导最佳免疫反应的关键组分。相关研究结果于2019年4月18日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Restriction of PD-1 function by cis-PD-L1/CD80 interactions is required for optimal T cell responses”。
图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav7062。

PD-L1/CD80反式相互作用的鉴定已突出了B7/CD28家族中信号传导的复杂性,并且被提出可用于解释癌症免疫疗法中PD-1抗体和PD-L1抗体之间的差异。比如,人们已提出PD-L1 抗体可能提供比PD-1抗体更好的临床功效,这是因为它们除了通过PD-1之外还能够通过PD-L1和CD80阻断抑制信号。然而,迄今为止,PD-1抗体和PD-L1抗体之间的临床疗效尚未发现显著的差异,并且在T细胞和APC之间发生的PD-L1/CD80反式相互作用的真实重要性是难以捉摸的。在这项新的研究中,这些研究人员证实CD80与相同APC表面上的PD-L1发生顺式相互作用并抑制PD-L1结合PD-1和抑制T细胞激活的能力。尽管如此,这些研究结果并未排除在某些条件下或模型系统中PD-L1和CD80之间可能发生的反式相互作用及其功能。

Ostrand-Rosenberg及其同事们已报道CD80在表达PD-L1的肿瘤细胞表面上的过表达减弱了PD-1结合到肿瘤上。基于这一发现,他们提出了应用CD80的可溶性蛋白(CD80-Ig)用于癌症免疫治疗,这是因为CD80-Ig可能通过PD-L1/CD80以及PD-L1/PD-1阻断抑制信号。然而,在这些研究中并未明确PD-L1和CD80之间的相互作用模式,而且CD80和PD-L1在生理条件下的相互作用并未得到证实。近期的另一项研究已报道CD80和PD-L1在同一细胞上的共同过表达导致它们之间发生顺式相互作用,并且在蛋白水平上还观察到PD-1和CD80之间对PD-L1结合的竞争。然而,这种竞争的功能后果并未被探索过,而且它们在生理条件下的相互作用并未得到证实。再者,PD-L1/CD80顺式相互作用在诱导和/或调节免疫反应中的重要性尚不清楚。

在这项新的研究中,这些研究人员报道,在原代树突细胞中,与PD-L1顺式结合的CD80强烈地干扰PD-L1/PD-1结合。此外,他们观察到PD-L1/CD80顺式相互作用强烈地消除了PD-1功能。他们培育出两种基因敲入小鼠品系,在这些小鼠品系中,PD-L1/CD80顺式相互作用受到特异性削弱,而且他们发现在对外源抗原、肿瘤相关抗原和自身抗原作出的免疫反应期间,PD-1功能受到PD-L1/CD80顺式相互作用的持续限制。有趣的是,树突细胞的PD-1结合能力因使用的TLR激动剂不同而受到不同的调节,这表明PD-1可能根据病原体相关的分子模式在不同程度上减轻T细胞对病原体作出的免疫反应。

尽管PD-1是一种强效的共抑制受体,可强烈地让T细胞失活,特别是在自身免疫疾病或癌症反应期间的效应阶段,但是PD-1不一定能消除所有的T细胞反应,这表明PD-1的功能可能受到某种机制的限制。迄今为止,PD-1功能在免疫激活阶段受到限制通常通过效应T细胞表面上的PD-1表达来加以解释。然而,人们已发现PD-1在抗原刺激后数小时内出现在T细胞表面上,这就使得PD-1的延迟表达不太可能成为核心机制。这项新的研究取得的发现揭示了CD80不仅通过介导CD28共刺激信号,而且通过减弱PD-1驱动的共抑制信号来增强T细胞激活的合理和详细的机制。利用Cd274Y56A和Cd80L107E小鼠开展的体内研究表明,PD-L1/CD80顺式相互作用对PD-1功能的限制对于诱导针对外源抗原、肿瘤相关抗原和自身抗原的最佳免疫反应是至关重要的。鉴于靶向PD-1的癌症免疫疗法取得的成功,这方面的临床试验数量正在扩大。因此,靶向操纵PD-L1/CD80顺式相互作用可能导致治疗癌症、自身免疫疾病和慢性炎症的新治疗机会。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Daisuke Sugiura et al. Restriction of PD-1 function by cis-PD-L1/CD80 interactions is required for optimal T cell responses. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav7062.
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