打开APP

Nature:重大进展!揭示基因缺陷补偿分子机制

  1. mRNA
  2. 基因缺陷
  3. 表型

来源:本站原创 2019-04-25 11:01

2019年4月25日讯/生物谷BIOON/---许多疾病都是由基因缺陷引起的。然而,它们的严重程度可能因个体患者而异。如今,在一项新的研究中,来自德国马克斯普朗克心肺研究所的研究人员破译了一种导致这种现象的分子机制。因此,缺陷基因的mRNA确保相关基因被激活从而补偿这种基因缺陷。他们希望利用这种机制开发新的治疗方法。相关研究结果发表在2019年4月11日的Nature期刊上,论文标题为“Genet
2019年4月25日讯/生物谷BIOON/---许多疾病都是由基因缺陷引起的。然而,它们的严重程度可能因个体患者而异。如今,在一项新的研究中,来自德国马克斯普朗克心肺研究所的研究人员破译了一种导致这种现象的分子机制。因此,缺陷基因的mRNA确保相关基因被激活从而补偿这种基因缺陷。他们希望利用这种机制开发新的治疗方法。相关研究结果发表在2019年4月11日的Nature期刊上,论文标题为“Genetic compensation triggered by mutant mRNA degradation”。论文通讯作者为马克斯普朗克心肺研究所的Didier Stainier博士。

图片来自MPI for Heart and Lung Research。

有缺陷的基因是导致许多严重疾病的原因。一个例子是囊性纤维化(cystic fibrosis),这种疾病因一种蛋白缺陷而显示出严重的症状。这种蛋白缺陷反过来又是由编码基因的缺陷引起的。大多数这类疾病的致病基因之前已被追踪过。

作为一种评估单个基因功能的实验方法,科学家们经常修改基因,比如通过引入突变。然而,这种修饰并不总是对生物体有影响。比如,动物模型中的实验经常表明,在通过遗传手段关闭基因后并没有发生预期的效果。这种原因在很大程度上是未知的。一种可能的解释是,如果基因编码产物不能产生,它的功能将由其他的起着类似作用的蛋白接管。因此,理解对单个基因功能障碍进行这种补偿的分子机制是一个非常重要的问题。

在这项新的研究中,这些研究人员如今使用像CRISPR这样的先进工具来破译这种分子机制。一种基因缺陷的后果被相关基因减轻了,这些相关基因如今变得越来越活跃。论文第一作者、Stainier实验室研究员Mohamed El-Brolosy解释道,“基于以往研究的数据,我们认为一个基因上的缺陷可能导致相关基因在表达它们的基因产物方面变得更加活跃。这些与原始蛋白相关的蛋白随后将接管它的任务。这种基因补偿的背后是一个复杂的分子机制。”如今,Stainier领导的一个研究团队在以小鼠和斑马鱼为研究对象的实验中能够破译这种复杂的过程。

相关基因激活补偿基因缺陷

这些研究人员研究了在不同基因中发生突变的斑马鱼。El-Brolosy说,“我们从研究特定基因中的许多不同突变开始,发现并非所有突变都是平等的。”那些往往不显示异常的突变有一些共同点:El-Brolosy及其同事们发现,在这些突变体中,基因家族中的其他成员的mRNA数量增加了。根据El-Brosoly的说法,“当我们将功能性蛋白提供给这些突变体时,这对基因家族中的其他潜在补偿成员的转录水平没有影响。从这些结果和其他结果,我们得出结论,触发因素并不是缺陷的蛋白。”

事实证明,mRNA在不显示异常的突变体中总是不稳定的。El-Brolosy说,“我们的数据表明,在这些情况下,突变mRNA的降解速度更快。”根据这一观察结果和其他观察结果,这些研究人员得出结论,mRNA是在第二个层次上发出信号的。“我们的数据表明突变mRNA向其他的非突变基因发出信号,让它们接管。”

缺少补偿信号

当通过进一步使用基因工程方法让突变mRNA不再产生时,这一假设以一种相当优雅而有力的方式得到了验证。El-Brolosy说,“由于没有突变mRNA产生,也就不会向其他基因发出信号。结果就是我们在这些动物中观察不到基因补偿。”看似戏剧性的效果出现了:比如,携带一种相关突变的斑马鱼胚胎中的血管发育仅在突变mRNA缺失的情况下才会受到干扰。如前所述,如果存在突变mRNA,则血管正常发育,这是因为相关基因变得更加活跃。Stainier总结道,“我们提出,通常确保只形成没有缺陷的蛋白的分子机制具有第二种基本功能:它有助于激活相关基因作为缺陷基因的替代物,从而补偿这种基因缺陷。”

对于许多疾病而言,这种机制可能是保护一些人免于出现更严重的症状。 Stainier团队计划通过比较具有不同临床表现的个体患者来研究这一假设。通过这样的分析,科学家们希望找到可用于开发治疗方法的基因,所开发的这些方法旨在增强有机体对突变的稳健性而不是校正它。Stainier强调道,“这项研究还提供了有关基因组工程意外后果的新的重要信息,并呼吁在讨论制定指导方针之前开展更多的研究。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Mohamed A. El-Brolosy et al. Genetic compensation triggered by mutant mRNA degradation. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1064-z.

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->