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预测癌症免疫疗法效果 除了PD-L1还需要哪些生物标志物?

来源:学术经纬 2019-04-17 12:13

 

免疫疗法革新了癌症治疗,尤其是靶向PD-1和PD-L1的疗法已经成为多种癌症的标准疗法。但只有约20%-30%的患者对免疫检查点抑制剂有反应,通过生物标志物识别、选择合适的患者,是进一步提高疗效的重点研究方向之一。

最近,在NCCN(美国国家综合癌症网络)2019年年会上,来自约翰霍普金斯的肿瘤学家Jarushka Naidoo教授回顾并探讨了热门的生物标志物应用。

癌症免疫治疗的三类生物标志物

目前,癌症免疫治疗方面有三大类生物标志物。第一类属于反映肿瘤炎症状态的生物标志物,比如PD-L1水平。第二类生物标志物揭示了肿瘤的免疫原性,也就是引发免疫反应的可能性,例如肿瘤突变负荷(TMB)。第三类针对肿瘤本身以外的宿主环境,比如微生物组,也可能与患者对免疫疗法的反应程度有关。(相关阅读:癌症免疫疗法效果增4倍,竟和这个日常因素有关?)

近年来,有关免疫疗法生物标志物的研究众多。然而,Naidoo教授表示,“在肿瘤诊治和相关检测的临床实践中,目前被广泛应用的只有PD-L1,但只通过PD-L1水平来筛选患者也会带来关键限制,比如肿瘤组织样本的不同位置可能造成不同结果。”

NCCN推荐哪些指标?

在针对目前美国FDA已批准的癌症免疫疗法的众多生物标志物中,Naidoo教授回顾了NCCN的部分推荐。

无法使用顺铂治疗的膀胱癌:如接受atezolizumab(Tecentriq)治疗,使用PD-L1免疫组化(IHC)指标,PD-L1阳性肿瘤浸润细胞需> 5%。如接受pembrolizumab(Keytruda)治疗,使用PD-L1表达水平的阳性联合分数(CPS),即免疫细胞、肿瘤细胞等符合要求的阳性染色细胞相对肿瘤细胞的百分比,CPS评分需> 10%。

晚期非小细胞肺癌(NSCLC):如果患者的EGFR/ALK状态未知,各治疗阶段所需的PD-L1水平不同。对于一线使用pembrolizumab,PD-L1 IHC评分需>50%。对于二线使用pembrolizumab,PD-L1 IHC评分需>1%。

Naidoo教授还补充:“在化疗联合免疫疗法的新时代,这些临界值及其和治疗效果的相关性仍然值得商榷。”(相关阅读:keytruda有望单药一线治疗NSCLC,无论PD-L1表达水平高低都可改善总生存)

肾细胞癌和转移性黑素瘤:由于目前的生物标志物尚不能预测治疗反应,NCCN认为无需检测患者的PD-L1水平,所有符合适应症的患者都可接受免疫检查点抑制剂治疗。

结直肠癌和子宫内膜癌:如使用相关的癌症免疫疗法,微卫星不稳定性(MSI)和DNA错配修复(MMR)检测是必需的。Naidoo教授指出,“这是除PD-L1之外唯一获得认可的生物标志物。”

基于最新证据,NCCN指南中对免疫疗法生物标志物检测的推荐也会快速更新。

肿瘤突变负荷(TMB)有效吗?

简单来说,肿瘤突变负荷就是肿瘤细胞携带的DNA突变数量。非同义突变越多,肿瘤细胞产生的异常蛋白越多。不难理解,肿瘤突变负荷越高,产生的新抗原也越多,更可能激活免疫系统对肿瘤的识别。

在NCCN最新的非小细胞肺癌指南中,虽然肿瘤突变负荷已被列入患者接受免疫治疗的推荐检测方法,但NCCN同时指出,这一指标是“可能有效,而且检测标准缺乏共识。”

今年初,发表在《Nature Genetics》的一项大型研究同样表明,在多种癌症中,肿瘤突变负荷有望用于免疫治疗的效果预测。但在不同类型的癌症中,突变负荷“高”的数字定义各有不同。

在Naidoo教授看来,TMB是临床研究中最前沿的生物标志物,但目前尚未完全达到实用性。“TMB正如PD-L1几年前的处境,还需要更多的研究工作来确定可实际应用的、合适的临界值。”

展望

目前还有数十种其他生物标志物正在进行研究,对于不同疾病、不同治疗阶段都可能涉及不同的生物标志物

谈到迫切需要生物标志物来指导治疗决策的领域或疗法,Naidoo教授认为,生物标志物不仅有助于检查点抑制剂单药治疗的患者选择,随着免疫组合疗法的兴起,无论是两种或更多免疫疗法的组合,还是免疫疗法与化疗的组合,有些癌症可能对组合疗法反应更好,筛选出这部分患者也很有意义。此外,在一些罕见癌症领域,生物标志物检测仍处于起步阶段。

Naidoo教授还提到,使用生物标志物的组合来预测疗效似乎是不可避免的趋势,问题在于如何组合它们,并找到最有益患者的检测技术。而且,当生物标志物检测被更多推广、更多应用之后,患者也将更能负担得起这种检测。(生物谷Bioon.com)

 

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