Nature：科学家在与多形性胶质母细胞瘤发生相关的突变中发现了新型的“决策性开关”

2022年2月13日 讯 /生物谷BIOON/ --表皮生长因子受体（EGFR）在人类癌症中会经常发生突变，其是一种非常重要的治疗性靶点；EGFR抑制剂往往能成功治疗肺癌，其中细胞内酪氨酸激酶结构域的突变会激活受体的表达；但该抑制剂却不能有效治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM），因为GBM中的突变仅 发生在细胞外区域。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias” 的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了一种反复出现的癌症相关肿瘤突变在GBM中的重要作用，GBM是一种最常见且最恶性的人类脑瘤。

科学家在与多形性胶质母细胞瘤发生相关的突变中发现了新型的“决策性开关”。

图片来源：Yale University

尽管EGFR突变仅会发生在大约24%的GBM病例中，但利用EGFR抑制剂的疗法并不能有效治疗这类癌症；本文研究中，研究者表示，在GBM中发生的最常见的细胞外突变会使得EGFR无法区分能对其进行正常激活的7个不同的生长因子。当一个生长因子的结合导致两个受体聚集形成二聚体时，EGFR就会被激活。不同的生长因子通常会以不同的机构和激活动力学来稳定EGFR二聚体，其会以不同的信号指定或偏离细胞结果。即一些会停止细胞生长，另一些（包括名为表皮生长因子（EGF）的蛋白）则会促进细胞生长。研究人员发现，在GBM中所看到的突变EGFRs能对该受体的所有7个不同的配体产生反应，就像其是EGF一样，从而就能诱导二聚体类型出现，并发送信号来促进细胞增殖。

研究者Mark Lemmon表示，科学家们最初认为这些突变仅会激活EGF受体，就像在肺癌中观察到的突变一样，但本文研究结果表明，其或许能改变受体所给予的信号类型；本文研究结果也提供了新的见解揭示了EGF受体如何将一种能激活生长因子的受体与另一种受体有效区分开来，而有了这些突变，这种区分的能力或许就会丧失。

研究者Anatoly Kiyatkin博士指出，GBM突变会降低EGFR区分EGF和上皮调节蛋白(EREG，epiregulin)的能力，EREG是另外一种能在细胞实验中与EGF受体结合的生长因子；这种突变或会使得EGFR形成强大的二聚体从而对EREG和其它低亲和力的配体产生反应。而文章中，研究人员利用X射线晶体学技术揭示了两种GBM突变如何改变受体激活的过程，以便EREG能驱动与EGF通常所见的相同类型的信号二聚体。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04393-3

基于这些研究发现，研究者揭示了EGFR所改变的配体辨别能力在多形性胶质母细胞瘤发生过程中的重要作用，这对于GBM和其它类型癌症的治疗或许具有重要的意义。此外本文研究还展示细胞工作、溶液生物物理学和晶体学的良好结合，证明了一个氨基酸侧链的微小改变如何改变生物学的方向。

GBM在所有原发性恶性脑瘤中占到了48%的比例，预计美国今年将会有超过1.3万人被诊断为此类癌症，GBM患者的5年生存率仅有6.8%，平均生存时间大约为12-18个月。综上，本文研究揭示了被EGFR所改变的配体辨别在GBM发生中的重要作用，这对于后期开发潜在的新型治疗性措施具有非常重要的意义。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Hu, C., Leche, C.A., Kiyatkin, A. et al. Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias. Nature (2022). doi：10.1038/s41586-021-04393-3