靶向作用肿瘤转移生境附近的细胞或有望开发新型抗癌策略

2019年9月30日 讯 /生物谷BIOON/ --当肿瘤细胞离开原始位点转移到其它远端器官（癌症转移）后，大多数的癌症都是致命的，癌细胞是否会发生转移不仅取决于细胞本身，还与转移生境的微环境有关系，只有一小部分到达新位点的细胞能够成功扎根并繁殖，而促进癌细胞在第二位点生长的早期过程目前研究人员并不清楚，部分原因是缺少合适的研究工具。日前，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，研究者Ombrato等人描述了一种创新性的技术，其能用来识别并分离罕见的正常细胞，这些细胞能与迁移到新位点的癌细胞密切接触，这种方法有助于阐明转移细胞与附近正常细胞之间早期发生的相互作用（有助于形成癌症转移生境）。

图片来源：Ombrato et al.

研究人员对小鼠乳腺癌细胞进行工程化改造使其表达特殊的荧光蛋白，这种蛋白含有一个能使其深入脂质层中的氨基酸残基区域，这种特性就能使得蛋白质以可溶性的形式从癌细胞中释放出来并被邻近细胞所吸收，研究人员还对一种能表达这种蛋白的乳腺癌转移性模型进行了研究，同时研究者还能利用不同的荧光蛋白来监测癌细胞的进展，研究者将癌细胞注射到小鼠胃部静脉，随后癌细胞就会在小鼠肺部组织中定植。

对小鼠肺部组织进行分析后，研究者发现，位于癌细胞五层距离以内的健康细胞能够吸收蛋白质，从而对与肿瘤生长位点密切接触的健康细胞进行特异性分析；研究者发现，肺部中癌细胞的数量与摄入该蛋白的邻近细胞数量之间存在直接的关联，这些邻近细胞包括免疫细胞，其能帮助乳腺癌细胞在肺部组织中进行定植。此前研究中，研究人员使用其它技术来识别恶性肿瘤组织附近的细胞，比如标记那些专门接收肿瘤细胞释放的囊泡的细胞，文章中，研究者所利用的新技术则能够标记可能在转移部位附近存在的任何类型的细胞。

这种脂质渗透荧光蛋白在受体细胞中仅会稳定48小时，因此，研究者的方法能够评估在转移位点随着时间所发生的初始变化，但不适合长期跟踪。癌细胞能通过改变局部环境来促进肿瘤生长，比如促进血管形成以增加营养供应或引起变化来保护肿瘤抵御宿主机体的免疫攻击；罕见的癌细胞能在远端成功繁殖，通常会通过改变微环境来促进肿瘤进展，比如使正常细胞缺乏代谢物分子来增加营养的可获得性，或者准备微环境来促进肿瘤生长，研究人员利用新技术来识别并分离用作分子分析（比如RNA测序）的健康细胞，同时还能追踪可能促进转移生境形成的改变。

研究者表示，围绕在入侵乳腺癌细胞周围的正常肺脏细胞属于一种肺泡2型（AT2）细胞的细胞谱系，转移的细胞会获益于微环境，研究者观察到，体外培养的癌细胞与肺上皮细胞一样有着较高的增殖率。研究者在侵袭性癌细胞附近所发现的AT2也具有一种相对未分化的肺部细胞特征，即干细胞，在肺部中，大多数的AT2细胞都是完全分化的，只有一小部分表现地像干细胞，这些癌细胞倾向于定位在肺部干细胞附近，还是会将这些细胞进行聚集？或者说是癌细胞会驱动邻近分化的AT2细胞发生类似于干细胞的命运？

为了调查这些可能性，研究人员在体外对与AT2培养的癌细胞进行了研究，研究结果表明，与没有癌细胞情况下生长的AT2细胞相比，癌细胞的存在增强了AT2细胞作为干细胞的能力，同时还能产生多种类型的分化肺脏细胞。随后研究人员利用标记方法来追踪肺部干细胞的谱系，这无疑能够解决转移性乳腺癌细胞如何在肺部内创造一种滋养肿瘤细胞生长的微环境，乳腺癌细胞在肺部干细胞附近形成转移生态位的观察人昂研究人员想起了此前的研究结果，即当前列腺癌细胞转移到骨骼中时其就会在骨髓干细胞附近定居，这有助于提供支持肿瘤生长的微环境。

研究者所采用的方法或能帮助解释为何既定类型的癌细胞会优先转移到一个特定初始的次级位点，比如骨髓或肺部；目前研究人员还未解答这个关键问题，利用这种新技术来研究对次生部位有特殊偏好的乳腺癌细胞系或能帮助研究人员阐明癌细胞偏好发生背后的分子机制。研究人员对小鼠进行的研究结果与人类癌症之间的关联非常重要，在含有转移性乳腺癌细胞的人类肺部组织样本中，研究者发现，与距离肿瘤侵袭部位较远的肺上皮细胞相比，邻近肿瘤的肺上皮细胞会表达更高水平与增殖相关的蛋白质，分析这种类型分裂细胞是如何支持乳腺癌细胞生长的对于后期研究至关重要。

如果迁移的肿瘤细胞能在远端器官中被阻断，这对于临床治疗或会产生重要的积极影响，因为癌细胞通常存在较高水平的基因组改变，相反重点关注癌细胞附近的细胞却很重要，因为这些细胞在基因组上较为稳定，这或许是一种有效靶向作用转移生境的策略；肿瘤微环境非常复杂，免疫细胞和非免疫细胞的组分会影响癌细胞的特性，后期研究人员还需要进行更为深入的研究来深入理解癌细胞转移及肿瘤微环境的特性，从而为癌症的临床治疗提供新的思路和线索。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Marie-Liesse Asselin-Labat. Cells tagged near an early spread of cancer， Nature 572，589-590 (2019) doi：10.1038/d41586-019-02399-6

【2】Luigi Ombrato， Emma Nolan， Ivana Kurelac， et al. Metastatic-niche labelling reveals parenchymal cells with stem features， Nature volume 572， pages603–608 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1487-6