近期阿尔兹海默病重要研究成果解读！

本文中，小编整理了近期科学家们在阿尔兹海默病研究领域取得的最新研究成果，分享给大家！

图片来源：University of Alabama at Birmingham

【1】Cell：阿尔兹海默症患者随年龄增长体内Tau蛋白的变化情况

doi：10.1016/j.cell.2020.10.029

长期以来，对阿尔茨海默氏病的研究一直集中在了解两种关键蛋白（β淀粉样蛋白和tau蛋白）的作用上。 tau蛋白的病变形式会在患者大脑组织中积累，从而有助于疾病的恶化。在一项最新研究中，Judith Steen博士和Hanno Steen博士首次显示出这种病理性tau蛋白会随着时间的推移而改变其形式，这可能意味着它将需要多种药物才能有效地靶向。

多年以来，制药公司在开发针对β淀粉样蛋白的阿尔茨海默氏病药物方面的成功非常有限。最近，药物发现已经转向针对tau的药物的研发。这个新发现可能有助于目前针对tau的药物的开发，因为它表明该蛋白可能在疾病早期出现一组靶标，而在疾病后期则会发生改变。首席研究员Judith Steen说：“阿尔茨海默氏病中的tau蛋白在每个阶段看起来都不同。我们发现tau在与疾病严重程度相关的逐步过程中经历了一系列化学修饰。这表明我们需要针对疾病的每个阶段进行不同的诊断和治疗。”该研究发表在Cell杂志上。

【2】Nat Neurosci： 大脑星形细胞过度激活与阿尔兹海默症发生之间的联系

doi：10.1038/s41593-020-00735-y

尽管阿尔茨海默氏病（AD）是一种常见且致命的神经退行性脑部疾病，但大多数AD治疗在解决其原因方面并未取得太大进展。许多AD药物的目标是消除β-淀粉样蛋白（Aβ）或淀粉样蛋白斑块，它们会阻止突触中的细胞间信号传导。但是，即使去除了淀粉样斑块，一些AD患者仍然表现出神经变性和认知能力下降。相反，即使在很高的Aβ水平下，许多人也没有神经退化和认知障碍的迹象。同样，关于星形非神经元细胞（星形胶质细胞）为何从AD发病初期就发生形状变化和功能变化，并在整个AD进展过程中以这种反应性状态继续存在的原因，目前还不清楚。

近日，韩国基础科学研究所（IBS）和韩国科学技术研究所（KIST）认知与社会研究中心的研究人员证明，“反应性星形胶质细胞”的严重程度是AD发病的关键指标，这使人们认识到对于当前的AD机制理论具有重要意义。在其基于毒素受体的动物模型中，研究小组对体内的星形细胞反应性进行了微调。他们发现，轻度反应性星形胶质细胞可自然逆转其反应性，而重度反应性星形胶质细胞可引起不可逆的神经变性，脑萎缩和认知缺陷。值得注意的是，这种严重的反应性星形胶质细胞诱导的神经变性已在注射病毒的app / PS1小鼠中成功复制。这些结果表明严重的反应性星形胶质细胞足以神经变性。

【3】PNAS & Cell Rep：科学家成功揭示阿尔兹海默病的新型治疗性靶点 有望开发新型靶向性疗法

doi：10.1073/pnas.2008762117   doi：10.1016/j.celrep.2020.107530

日前，发表在国际杂志PNAS和Cell Reports上的研究报告中，来自香港科技大学等机构的科学家们通过研究利用一种新开发的方法对患者大脑进行研究识别出了阿尔兹海默病的新型治疗靶点，这种新方法能帮助研究人员测定潜在药物对阿尔兹海默病患者的治疗效应，相关研究或为进行阿尔兹海默病研究及药物开发指明了方向。

尽管近些年来科学家们清楚研究了阿尔兹海默病发病的病理学机制，但目前针对这种疾病依然没有一种有效的治愈手段，其中一个原因就是常规的研究方法限制了科学家们用于识别药物开发分子靶点的能力，分子和病理学途径分析一般会将阿尔兹海默病患者的大脑作为一个单一的单元进行分析，通常也会低估不同脑细胞类型对阿尔兹海默病的作用及其异常表现；尤其是那些并不常见的细胞类型，比如小胶质细胞（大脑中固有的免疫细胞）和神经血管细胞（尤其是内皮细胞），其二者分别在总的大脑细胞群体中占到了不到5%和1%的比例。

【4】Mol Neurobiol： 关键蛋白介导过量饮酒引发的阿尔兹海默症的发生

doi：10.1007/s12035-020-02075-1

根据最近一项研究，过量饮酒可能与阿尔茨海默氏病的发作和严重程度有关。纽约费恩斯坦医学研究所的这项研究表明，过量饮酒可能有助于tau蛋白在大脑中的累积。Tau常存在于大脑神经元中，在正常情况下，tau蛋白负责调节轴突微管稳定性。长期以来，tau的异常构象以及斑块的形成一直被认为是阿尔茨海默氏症的主要特征之一。该研究试图揭示过量饮酒如何影响tau蛋白从正常构象转变为致病性构象，并且导致阿尔茨海默氏症的发生。

研究者表示，研究表明，大量饮酒与阿尔茨海默氏病的早期发作和严重程度增加有关。据报道，饮酒与患病风险增高以及发病年龄年轻化有关，并且伴随着患病个体大脑皮质萎缩的发生。此外，我们基于小鼠的研究表明，长期饮酒会导致海马体神经元tau蛋白磷酸化，并导致小鼠的记忆受损。”

【5】J Neuroinflammation：开发出首个有望有效治疗阿尔兹海默病的靶向抗体疗法

doi：10.1186/s12974-020-01915-0

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Neuroinflammation上的研究报告中，来自肯塔基大学等机构的科学家们通过研究有望开发出一种治疗阿尔兹海默病的新型疗法，研究者表示，利用一种特殊抗体来靶向作用炎症或有望治疗阿尔兹海默病；目前阿尔兹海默病及其相关的痴呆症尚无有效的治愈性手段，但随着老龄化人口的不断增长，这种疾病目前已经成为影响全球人群健康的公共健康危及。

当前阿尔兹海默病的治疗性手段重点关注的是疾病的主要病理性标志物，即淀粉样斑块和神经原纤维缠结，其是诊断阿尔兹海默病的必要条件，然而，研究者表示，大量的遗传数据表明，散发性的阿尔兹海默病的风险或许是由多种因素所驱动的，包括神经性炎症、膜的翻转和尺寸及脂质代谢等。这项研究中，研究人员重点对骨髓细胞 2 表达的触发受体（TREM2）进行了研究，TREM2基因在几年前被发现，当其发生突变时会显著增加个体患阿尔兹海默病的风险，研究人员认为，这种突变会降低该受体的功能，于是他们假设，靶向作用TREM2增加其功能是否能作为一种有效的阿尔兹海默病疗法。

图片来源：Wikipedia/public domain

【6】eLife：深入探究阿尔兹海默病发生的关联基因 或有望帮助开发新型靶向性疗法

doi：10.7554/eLife.57354

近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自阿拉巴马大学等机构的科学家们通过研究追踪了一种在阿尔兹海默病发生过程中扮演关键角色的基因，这种名为BIN1的基因早在2009年就被发现与阿尔兹海默病发生有关；这项研究中，研究者指出，BIN1能帮助调节大脑神经元的活性，这一点非常重要，因为过度的神经活性—超兴奋性（hyperexcitability）与阿尔兹海默病直接相关，因此BIN1就成为了首个与超兴奋性相关并作为阿尔兹海默病驱动子的关键基因。

全基因组关联性研究结果表明，BIN1是阿尔兹海默病的风险因子，医学博士Erik Roberson指出，遗传学研究结果指出，BIN1的突变在很多阿尔兹海默病患者体内都存在，目前并没有人清除BIN1到底在大脑中扮演着什么样的角色；利用不同方法来增加BIN1的表达并测定大脑的神经活性，研究人员发现，BIN1水平较高的神经元或许更容易兴奋且更易兴奋过度，这非常重要，因为超兴奋性被认为是早期阿尔兹海默病的特点。

【7】Neuron：听力缺失竟会诱发阿尔兹海默病 到底是为何？

doi：10.1016/j.neuron.2020.08.003

近日，一项刊登在国际杂志Neuron上的研究报告中，来自纽卡斯尔大学等机构的科学家们通过研究揭示了听力缺失如何诱发痴呆症，研究者认为，趁早解决这种感觉障碍或许就能帮助有效预防痴呆症的发生。在流行病学研究中，研究人员发现听力缺失与痴呆症有关，而且这种情况所诱发的痴呆症患者数量时全球4700万病例中的十分之一；这项研究中，研究人员提出了一种新的理论来揭示为何耳朵的障碍会诱发阿尔兹海默病的发生，研究者希望这种最新的解释能帮助科学家们深入研究阿尔兹海默病的发病机制并在未来有效预测后代发病的风险。

文章中，研究人员考虑了三个关键方面：1）听力缺失和痴呆症共同的潜在原因；2）缺乏与听力相关的输入会导致大脑发生萎缩；3）认知损伤会导致患者不得不动用更多的大脑资源来弥补听力的缺失，而听力又无法用于其它任务。研究者提出了一个新的角度，重点关注大脑颞叶深处的记忆中心，最近研究人员发现，通常情况下与地点和事件的长期记忆相关的大脑颞叶组织或许也参与到了对听觉信息的短期存储和处理过程中。

【8】EbioMedicine：新发现！通过摄入生酮饮食或能帮助降低肠道真菌所诱发的阿尔兹海默病风险！

doi：10.1016/j.ebiom.2020.102950

近日，一项刊登在国际杂志EbioMedicine上题为“Gut mycobiome and its interaction with diet， gut bacteria and alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment： A pilot study”的研究报告中，来自维克森林大学浸礼会医学中心等机构的科学家们通过研究发现，肠道中特定的真菌或与个体阿尔兹海默病患病风险增加直接相关，而且通过摄入改良的地中海饮食方式或能以一种有益的方式来改善轻度认知损伤个体患阿尔兹海默病的风险。

研究者Hariom Yadav教授说道，本文研究揭示了，通过摄入地中海生酮饮食或能调节轻度认知损伤（MCI）个体肠道中与肠道菌群共生的特殊真菌。这篇文章中，研究人员进行了一项单一中心、随机的双盲交叉试点研究，对参与者进行为期6周的改良版地中海生酮饮食干预或执行美国心脏协会的饮食策略，在生酮饮食策略干预之前好之后，研究者对17名老年人群进行研究，通过对真菌rRNA ITS1基因进行测序来识别肠道微生物组中的特殊群体，这17名老年人包括11名被诊断为轻度认知损伤的个体和6名健康状况的个体，研究人员旨在确定机体脑脊液中阿尔兹海默病生物标志物和肠道菌群之间的关联。

【9】JNNP：新发现！中国科学家发现10种阿尔兹海默病发病风险因素！

doi：10.1136/jnnp-2019-321913

日前，一篇发表在国际杂志Journal of Neurology，Neurosurgery & Psychiatry上题为“Evidence-based prevention of Alzheimer's disease： systematic review and meta-analysis of 243 observational prospective studies and 153 randomized controlled trials”的研究报告中，来自中国复旦大学等机构的科学家们通过研究识别出了10种阿尔兹海默病发生的风险因素，这10种因素包括糖尿病、较差的BMI、较低的教育水平、中年高血压、低血压、头部创伤、高水平的高半胱氨酸、较低的认知活动水平、压力和抑郁症。

痴呆症是由一系列物理性的脑部疾病所引发，而最常见的痴呆症就是阿尔兹海默病，研究者表示，诸如阿尔兹海默病等疾病是由多种复杂的因素所引起，包括年龄、遗传因素和生活方式等。2017年，一项具有里程碑意义的研究报告就发现了9种与痴呆症发病相关的可修饰的风险因素，与这篇报告一样，这项最新研究中，科学家们回顾了此前发表的大量研究报告，有意思的是，研究人员发现，头部创伤及机体高半胱氨酸水平较高或与阿尔兹海默病发病风险直接相关。

【10】Nat Rev Neurol：人工智能技术或有望加速并改善阿尔兹海默病的诊断

doi：10.1038/s41582-020-0377-8

近日，一项刊登在国际杂志Nature Reviews Neurology上的研究报告中，来自谢菲尔德大学等机构的科学家们通过研究表示，利用人工智能（AI）或能帮助快速诊断阿尔兹海默病并改善患者的预后；文章中，研究人员分析了在医疗领域中如何使用AI来帮助改善常见神经变性疾病给英国国民健康保险制度（NHS）所带来的时间和经济的影响，比如阿尔兹海默病和帕金森疾病等。

很多神经性障碍的主要风险因素是年龄，随着全球人群预期寿命的延长，患有神经变性疾病的患者的数量预计也会达到前所未有的数量，研究者预测，截止到2050年，仅阿尔兹海默病患者的数量就会增加两倍，达到1.15亿，这对健康卫生系统会带来一定的挑战；这项研究中，研究人员利用AI技术（比如机器学习算法）在疾病症状恶化前检测神经变性疾病，这就能够改善患者因成功疾病修饰疗法而获益的机会。（生物谷Bioon.com）

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