Brain：基因疗法可让全色盲儿童部分恢复视锥细胞功能

在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院的研究人员报告说，基因疗法部分恢复了两名出生时完全色盲的儿童的视锥细胞的功能。这一发现为这种治疗利用青少年大脑发育过程中的可塑性，有效激活视网膜和大脑之间先前沉睡的通信途径提供了希望。相关研究结果于2022年8月24日在线发表在Brain期刊上，论文标题为“A demonstration of cone function plasticity after gene therapy in achromatopsia”。

这项由学术界主导的研究与一项针对患有全色盲（achromatopsia）的儿童的1/2期临床试验同时进行。它使用一种新的方法来测试该疗法是否正在改变视锥细胞特异性的神经通路。

全色盲是由某些基因的致病变异引起的。它影响视锥细胞，视锥细胞和视杆细胞是眼睛中两种常见类型的感光细胞。由于视锥细胞负责色觉，患有全色盲的人是完全色盲，同时他们的整体视力也很差，明亮的光线让他们不舒服（恐光症）。他们的视锥细胞不向大脑发送信号，但许多视锥细胞仍然存在，因此科学家们一直在寻求激活这些休眠的细胞。

论文通讯作者、伦敦大学学院眼科研究所的Tessa Dekker博士说，“我们的研究首次直接证实了广泛的猜测，即提供给儿童和青少年的基因疗法能够成功激活休眠的视锥细胞通路，并引起这些患者体验以前从未体验过的视觉信号。我们正在展示利用我们大脑的可塑性的潜力，当人们年轻时，大脑可能特别能够适应治疗效果。”

这项新的研究涉及四名患有全色盲的年轻人，年龄在10至15岁之间，他们参加了由伦敦大学学院和摩菲眼科医院的James Bainbridge教授领导的两项临床试验。这两项试验正在测试针对已知与全色盲有关的特定基因的基因疗法（这两项试验分别针对一个不同的基因）。它们的主要目的是测试该疗法是否安全，同时也测试视力的改善。它们的结果还没有完全汇总，所以这种治疗的总体效果还有待确定。

这项新的研究使用了一种新的功能磁共振成像（fMRI）映射方法，将患者治疗后出现的视锥细胞信号与现有的由视杆细胞驱动的信号分开，这就使得这些作者能够在治疗后将视觉功能的任何变化直接指向目标视锥细胞系统。他们采用了一种“沉默替换（silent substitution）”技术，使用成对的灯光来选择性地刺激视锥细胞或视杆细胞。他们还必须调整他们的方法，以适应眼球震颤（不自主的眼睛摆动），这是全色盲的另一种症状。这些研究结果与涉及9名未接受治疗的患者和28名视力正常的志愿者的测试进行了比较。

这四名全色盲的年轻患者中的每个人都接受了一只眼睛的基因治疗，使医生能够将这种治疗的效果与未接受治疗的眼睛进行比较。对于其中的两人而言，在治疗后的6至14个月内，有强有力的证据表明大脑视觉皮层中由视锥细胞介导的信号来自于这只接受治疗的眼睛。在治疗之前，这两名患者在任何测试中都没有显示出视锥细胞功能的证据。治疗后，他们的测试结果与正常视力的研究参与者的测试结果非常相似。这些研究参与者还完成了视锥细胞功能的心理物理测试，该测试评估了眼睛区分不同对比度水平的能力。测试结果表明在这两名患者中，接受治疗的眼睛在视锥细胞支持的视力方面存在差异。

这些作者说，他们无法确认这种治疗是否对另外两名患者无效，或者是否可能存在他们所使用的测试没有发现的治疗效果，或者效果是延迟出现的。

论文共同作者、伦敦大学学院眼科研究所的Michel Michaelides博士（也是这两项临床试验的共同研究者）说，“在我们的临床试验中，我们正在测试在生命早期神经回路仍在发育时提供基因治疗是否可能在最为有效。我们的研究结果显示了前所未有的神经可塑性，为利用多年来一直处于休眠状态的信号通路来实现视觉功能提供了希望。我们仍在分析我们的两项临床试验的结果，以了解这种基因疗法是否能有效地改善全色盲患者的日常视力。我们希望，随着积极的结果，以及进一步的临床试验，我们可能大大改善遗传性视网膜疾病患者的视力。”

视锥细胞选择性刺激和心理物理学，图片来自Brain, 2022, doi:10.1093/brain/awac226。

Dekker博士补充说，“我们相信，将这些新的测试纳入未来的临床试验可能加快对一系列疾病的眼部基因疗法的测试，因为它对治疗对神经处理的影响提供了无与伦比的敏感性，同时也为这些疗法何时和为何发挥最佳效果提供了新的和详细的见解。”

一位研究参与者评论说，“看到我的视力发生变化已经非常令人兴奋，所以我很想知道是否有更多的变化，以及这种治疗方法作为一个整体在未来可能会导致什么。实际上很难想象我的视力得到很大的改善会有什么影响，或者说有多少影响，因为我在成长过程中已经习惯了低视力，并在我的一生中适应和克服了各种挑战（在我周围人的大力支持下）。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Mahtab Farahbakhsh et al. A demonstration of cone function plasticity after gene therapy in achromatopsia. Brain, 2022, doi:10.1093/brain/awac226.