Nat Aging：揭示IL-12驱动阿尔茨海默病病理机制

小胶质细胞是大脑的免疫细胞，通常是勤勉的守护者。它们消除了微生物等入侵者，清除了细胞碎片，包括阿尔茨海默病中典型的斑块。然而，随着我们大脑的衰老，小胶质细胞也会发生变化。虽然一些小胶质细胞继续有效地发挥作用，但另一些则逐渐失去保护作用，开始分泌少量的炎症信使。

其中一种炎症信使是白细胞介素-12（IL-12）。通过细致的分析，由德国柏林夏洛特医学院神经病理学系主任Frank Heppner教授和马克斯-德尔布吕克中心柏林医疗系统生物学研究所所长Nikolaus Rajewsky教授以及其他合作伙伴领导的一个研究团队确定了IL-12如何触发和加速阿尔茨海默病痴呆症。这一发表可能为新的联合疗法铺平道路。相关研究结果发表在Nature Aging杂志上。

Heppner说，“几十年来，针对阿尔茨海默病的研究几乎完全集中在β淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积上，而炎症被认为是一种副作用。直到最近，我们才开始认识到炎症过程可能是疾病进展的主要驱动因素。”

2012年，Heppner实验室在Nature Medicine杂志上报道称，阻断IL-12和IL-23可显著减少小鼠体内与阿尔茨海默病相关的大脑变化（Nature Medicine, 2012, doi:10.1038/nm.2965）。“但我们无法用标准技术解开其中的内在机制，”Heppner解释道。他认为单细胞分析可能会提供更具决定性的线索，所以他请Rajewsky 合作。

粘稠而缠结的脑细胞

在整个生命过程中，细胞会参考它们的遗传指令来应对外部刺激。研究人员使用单细胞分析来观察这一过程，重建在数千个细胞中同时被读取和翻译成蛋白的基因。

这些分析生成了大量的数据集，如今可以在人工智能和机器学习的帮助下对生成的数据集进行分析。然而，使用单细胞测序技术的一个主要挑战是从组织样本中分离出单个细胞，而不会损坏它们或引起意外的变化。

Rajewsky解释说，“在衰老的小鼠大脑中，尤其是那些含有阿尔茨海默病斑块的小鼠，脑细胞粘在一起，缠结在一起，几乎不可能将它们彻底分离。”

他的团队花了几年时间完善了一种变通方法。他们不是分离完整的细胞，而是从脑组织中提取细胞核并分析每个细胞中存在的RNA。通过与公开可用的数据（如Allen Brain Atlas）进行交叉引用，他们可以确保他们的方法提供所有细胞群体的代表性快照。

在这项新的研究中，他们对80000多个细胞核的RNA进行了测序，并开发了专门的工作流程来处理这些数据。他们还重建了细胞之间的通信。Rajewsky说，“我们的团队反复坐在一起，试图解释这些高度复杂的数据。这种艰苦的早期优化至关重要——没有它，我们就无法检测到这些连接。”

IL-12如何损害阿尔茨海病中的大脑

IL-12以前主要因其在克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中的作用而闻名，似乎在阿尔茨海默病的进展中也起着关键作用。因为它损害了两种关键的脑细胞类型：成熟的少突胶质细胞，通常产生髓磷脂（即神经纤维周围的脂肪绝缘层，对快速信号传输至关重要）；以及对认知和记忆特别重要的中间神经元。IL-12与中间神经元结合会导致它们死亡。

恶性循环开始了：随着越来越多的小胶质细胞产生IL-12，越来越多的脑细胞受到损伤。与此同时，剩余的功能性小胶质细胞因清除额外的细胞碎片而负担过重，因此无法清除阿尔茨海默病斑块。

il -12特异性受体亚基IL12Rβ2的缺失导致β淀粉样蛋白负荷的减少

为了验证这一机制，研究人员在小鼠和人体组织中进行了测试。当Heppner团队在细胞培养物和小鼠模型中阻断IL-12时，他们可以阻止疾病相关的变化。马克斯-普朗克多学科科学研究所拍摄的小鼠脑组织的电子显微照片也显示了髓磷脂结构和神经纤维密度如何根据IL-12信号通路的存在与否而变化。

苏黎世大学的质谱分析（脂质组学）证实了这种富含脂肪的绝缘层的成分发生了变化。对阿尔茨海默病患者尸检组织的研究进一步证实了这一结果——这种疾病越严重，组织中IL-12的含量就越高。含有人类少突胶质细胞的细胞培养物对IL-12也极为敏感。

潜在的联合治疗

Heppner说，“利用单细胞技术，我们如今对这种机制有了非常详细的了解。唯一剩下的问题是哪种细胞类型产生的IL-12首先影响少突胶质细胞、中间神经元，还是同时影响两者。”

这项研究具有直接意义，因为市场上已经有阻断IL-12的药物。研究人员希望临床医生能够以他们的发现为基础，启动临床试验。Heppner 强调，“如果这些药物被证明有效，它们将成为箭筒中的一支新箭。阿尔茨海默病不是只有一个病因。至少在一些患者中，这种疾病的一个轴也受免疫系统控制。减缓神经退化将需要联合治疗。”他补充说，这样的方法可以在这种疾病过程的早期开始，因为IL-12可以在血液或脑脊液中测量。

与此同时，Heppner团队和Rajewsky团队正在探索一个新的假设：大脑中的微塑料能否驱动小胶质细胞产生IL-12？

Rajewsky指出，“小胶质细胞可能难以处理微塑料，从而引发炎症反应。这可能揭示环境因素与广泛疾病之间的联系。”虽然未经证实，但这两个团队都认为这是一个引人注目且重要的研究方向。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shirin Schneeberger et al, Interleukin-12 signaling drives Alzheimer's disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis, Nature Aging (2025). DOI: 10.1038/s43587-025-00816-2.