治疗多种疾病的单克隆抗体疗法研究新进展！

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们在单克隆抗体疗法研究领域取得的新进展，分享给大家！

图片来源：Science, 2020, doi:10.1126/science.abc7424

【1】Nat Med：单克隆抗体疗法或有望帮助治疗COVID-19

doi：10.1038/s41591-020-0998-x

近日，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究表示，基于目前临床前研究的积极结果，我们所开发的潜在中和性抗体或有望作为一种潜在的疗法帮助抑制和治疗COVID-19，相关研究结果刊登在了国际杂志Nature Medicine上。这种单克隆抗体是从一对来自中国武汉的夫妇机体的血液中分离出来的，这对夫妇于今年1月下旬前往加拿大多伦多后背诊断为COVID-19感染，同时这两例患者也是北美最早确认的COVID-19患者。在过去两年里，研究人员开发了一种超快速的方法来识别高度潜在的抗病毒人类单克隆抗体，同时研究者还在小型动物和非人类灵长类动物中进行了验证，所有这一系列试验都在不到3个月内完成。

文章中，研究者揭示了他们如何利用这种快速抗体发现的平台来分离能够抵御促进SARS-CoV-2感染肺部细胞的表面刺突蛋白（S）的成百上千种人类单克隆抗体。研究人员描述了两种名为COV2-2196和COV2-2130的抗体如何与病毒表面S蛋白的不同位点结合，以及这两种抗体的组合性疗法如何帮助降低感染小鼠机体中的病毒负担，并保护其免于体重下降和肺部炎症的风险。

【2】Science：来自康复的SRAS患者的人类单克隆抗体可交叉中和SARS样冠状病毒

doi：10.1126/science.abc7424

冠状病毒进入宿主细胞是由病毒刺突蛋白（S蛋白）介导的，它在病毒表面上形成三聚体刺突。三聚体S蛋白组装体中的每个单体都是由S1和S2亚基组成的异源二聚体。S1亚基由4个结构域组成：N端结构域（NTD）、C端结构域（CTD）以及亚结构域I和II。SARS-CoV和SARS-CoV-2的CTD都具有受体结合结构域（RBD）的功能，用于结合相同的进入受体---人血管紧张素转化酶2（hACE2）。S2亚基包含融合肽、七肽重复区1和2以及一个跨膜结构域，它们都是病毒和宿主细胞膜融合所需要的。

人类冠状病毒（HCoV）的S蛋白是中和抗体（nAb）的主要靶点。SARS-CoV和SARS-CoV-2的S蛋白有76%的氨基酸一致性，这就提出了这些抗原具有保守性的免疫原表面的可能性。对恢复期血清和有限数量的单克隆抗体（mAb）的研究表明存在有限的交叉中和活性或没有交叉中和活性，这证实了保守的抗原位点很少被nAb靶向。然而，天然的SARS-CoV和SARS-CoV-2感染诱导的交叉反应性抗体的频率、特异性和功能活性仍然没有得到明确的确定。人们迫切需要针对已知和未出现的人类冠状病毒（HCoV）的广泛保护性疫苗。为了更深入地了解交叉中和抗体反应，在一项新的研究中，美国研究人员分析了一名康复的SRAS供者的记忆B细胞库，发现了200种靶向S蛋白表面上多个保守性位点的SARS-CoV-2结合抗体，相关研究结果发表在Science期刊上。

【3】Nature子刊：新方法向中枢神经系统靶向持续递送单克隆抗体治疗癌症脑转移

doi：10.1038/s41551-019-0434-z

大约15-40%的癌症会在中枢神经系统(CNS)中发生转移，但目前几乎没有治疗方法。基于单克隆抗体的癌症治疗广泛成功，但由于药物到达肿瘤位置的水平较低，对中枢神经系统转移的疗效有限。为了增强当克隆抗体治疗脑转移的疗效，近日来自加利福尼亚大学洛杉矶分校的Yunfeng Lu、Irvin S. Y. Chen和Masakazu Kamata教授课题组合作，开发了一种高分子包封抗体的新方法实现了脑转移灶的药物持续释放，从而增强了抗体治疗脑转移灶的疗效，相关研究成果发表在Nature Biomedical Engineering杂志上。

在该研究中，研究人员在交联的两性离子聚合物层中包裹利妥昔单抗，随着交联剂逐渐水解，导致利妥昔单抗的持续释放，相对于游离的利妥昔单抗，抗体在CNS中的水平提高了约10倍。研究人员发现将这种纳米胶囊修饰CXCL13（CXCR5趋化因子受体配体，经常在B细胞淋巴瘤表面发现）后，一次注射就可以导致改善对非霍奇金淋巴瘤CVXR5阳性转移灶的控制，并清除异种移植的人骨髓-肝-胸腺小鼠模型的淋巴瘤。

【4】NEJM：单克隆抗体或将变革感染疾病防治！

doi：10.1056/NEJMp1802256

单克隆抗体（mAbs）是一种经特殊设计、可以靶向单一靶标的新型抗体，已经在对抗癌症和自身免疫疾病中展现出潜力。而根据NIH下属的美国国立过敏和感染疾病研究所（NIAID）的最新文章，单克隆抗体也许在未来对抗日益严峻的感染性疾病中发挥重要作用。这篇文章于近日发表在The New England Journal of Medicine杂志上，指出了mAbs在治疗感染疾病中的潜在应用以及作为预防手段降低个人的感染风险、延缓疾病爆发。

文章中，研究人员强调了相关领域的研究进展将促进快速、有策略地开发mAbs以预防和治疗日益严重的感染性疾病，最终可能改变流行病学进程。尽管mAbs的概念在1970s就已经被提出，但是直到最近科学家们开发出了改良后更直接的发现、选择、优化和制备抗体的方法、并展现出一定治疗潜力之后，mAbs的临床价值才得到了大家的广泛认可。例如，现在可以直接通过以前感染过相关疾病或者注射过疫苗的人体找到对抗特定病原体的mAbs。此外，对mAbs的修饰可以延长mAbs的有效期，并进一步改善其安全性。

【5】NEJM：达雷木单抗或有望治疗系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病

doi：10.1056/NEJMoa2023325

近日，一项刊登在国际杂志New England Journal of Medicine上的研究报告中，来自柏林查理特医科大学等机构的科学家们通过研究成功治疗了两名患有自身免疫性疾病—系统性红斑狼疮的患者，利用一种能靶向作用浆细胞（一种免疫细胞）的单克隆抗体—达雷木单抗（daratumumab），研究人员就能调节患者机体出现的异常免疫记忆过程，这种疗法能诱发患者出现持续性的临床反应，同时还能降低患者机体的系统性炎症表现。

机体的免疫记忆能促进免疫系统对此前遭遇的病原体快速有效地反应，这种免疫反应是由记忆T淋巴细胞和浆细胞所产生的抗体所介导，成熟的记忆浆细胞位于骨髓的特殊生境中，其能够在此后的几十年甚至一生中产生大量抗体。在自身免疫性疾病中，免疫系统会将机体的某些部位认为是异物且具有危险性，而在机体免疫记忆的辅助下，免疫系统会利用自身的抗体来产生免疫反应，而系统性红斑狼疮（SLE）就是一种典型的自身免疫性疾病，患者机体产生的抗体会抵御自身细胞核的组分。

图片来源：Clinical Cancer Research, 2017, doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1417

【6】NEJM：III期临床试验表明阿特朱单抗可显著延长表达PD-L1的非小细胞肺癌患者的生存期

doi：10.1056/NEJMoa1917346

根据一项新的临床试验，对表达PD-L1的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，阿特朱单抗（atezolizumab）治疗可导致比化疗更长的总生存期。相关研究结果发表在NEJM期刊上；美国耶鲁大学医学院的Roy S. Herbst博士及其同事们进行一项开放标签的III期随机临床试验，涉及572名未接受化疗且有PD-L1表达的转移性非鳞状或鳞状NSCLC患者。患者以1：1的比例被随机分配接受阿特朱单抗治疗（下称阿特朱单抗治疗组）或化疗（下称化疗组）。

这些研究人员发现，在205名PD-L1表达量最高的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，阿特朱单抗治疗组的中位总生存期比化疗组长（前者为20.2个月，后者为13.1个月；死亡危险比为0.59）。在所有可以评估安全性的患者中，阿特朱单抗治疗组和化疗组分别有90.2%和94.7%的患者发生不良事件；3级和4级不良事件分别在30.1%和52.5%的患者中发生。在血型肿瘤突变负担较高的患者亚群中，阿特朱单抗治疗组的总生存期和无进展生存期均优于化疗组。

【7】Nat Med：临床试验初步结果表明派姆单抗和BL-8040组合治疗可让胰腺癌患者的治疗反应率提高一倍

doi：10.1038/s41591-020-0880-x

根据一项为期4年的新研究，来自美国HonorHealth研究所和希望之城转化基因组学研究所等研究机构的研究人员在一项称为COMBAT的临床试验（NCT02826486）中展示了胰腺癌患者如何从免疫疗法中获益，相关研究结果近期发表在Nature Medicine期刊上，

COMBAT临床试验是一项针对转移性胰腺癌患者（他们的癌症已扩散到身体的其他部位）的前瞻性、开放标签、IIa期临床试验。这些患者接受免疫治疗药物派姆单抗（pembrolizumab）与BL-8040的联合治疗，其中BL-8040是一种让肿瘤微环境更容易接受免疫治疗的药物。 这项临床研究在美国亚利桑那州的HonorHealth研究所以及美国和全球其他30个地方进行，包括西班牙、以色列和韩国。

【8】Science子刊：靶向四连接素的单抗有望治疗新型冠状病毒等病原体诱导的败血症

doi：10.1126/scitranslmed.aaz3833

败血症是由人体对病原体感染作出的免疫反应引起的一种威胁生命的疾病，但是，如果人体反应过度，则可能导致死亡。在美国，每年与败血症相关的死亡人数将近270000。在一项新的研究中，来自美国范因斯坦医学研究所和唐纳德与芭芭拉-祖克医学院的研究人员发现一种新型抗体开发策略可以有效防止一种无害蛋白与一种疾病介体之间发生的可导致败血症死亡的结合，相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

如今，在这项新的研究中，Wang博士及其同事们发现并证实了TN蛋白在捕获HMGB1和加剧免疫细胞死亡中的作用。有了这一发现，他们开发了一组TN蛋白特异性的单克隆抗体，可防止这种有害的TN/HMGB1相互作用，从而逆转败血症诱导的免疫抑制和致死性。

【9】JITC：帕博利珠单抗显示出治疗恶性癌症的潜力

doi：10.1136/jitc-2020-000530

来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员进行的一项研究表明，帕博利珠单抗对于四种类型的晚期难治性罕见癌症患者具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。研究结果发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上。这项临床II期研究随访了127位患有晚期罕见癌症的患者：分别患有皮肤鳞状细胞癌（cSCC），原发性未知癌（CUP），肾上腺皮质癌（ACC）和副神经节瘤-嗜铬细胞瘤。在2016年8月至2018年7月之间，患者每三周接受200毫克的帕博利珠单抗治疗。

研究者表示，我们的研究结果表明，帕博利珠单抗在这些罕见癌症患者中具有良好的毒性，并具有稳定的抗肿瘤活性，这进一步支持了对这些人群的进一步评估。鉴于晚期罕见癌症患者预后较差且治疗选择很少，因此寻找治疗方案至关重要。

【10】JCI Insight：历经20年！科学家终阐明乳腺癌药物曲妥珠单抗的作用机制！

doi：10.1172/jci.insight.131882

在过去20年里，尽管曲妥珠单抗能够戏剧性地治疗HER2阳性的乳腺癌患者，但研究人员并不清楚其发挥作用背后涉及的精细化分子机制；日前，一项刊登在国际杂志JCI Insight上的研究报告中，来自杜克大学的科学家们通过研究利用小鼠模型追踪了该药物有效抑制肿瘤生长的分子机制，相关研究发现有望帮助开发新方法来增强该药物的活性并有效抑制癌细胞产生耐受性。

研究者Zachary Hartman教授说道，曲妥珠单抗是一种靶向作用HER2癌基因的特殊抗体，其如今已经成为了大约20%的乳腺癌患者的主要治疗手段；其可以说是治疗实体瘤最为成功的抗体疗法，然而在阐明曲妥珠单抗如何作为一种抗癌药物发挥作用上，科学界存在多种不一致的解释，更好地理解该药物的作用机制有望帮助科学家们开发新型和高效的策略来治疗不同类型的癌症。（生物谷Bioon.com）

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