Nature：子宫肌瘤发生与组蛋白H2A.Z沉积缺陷有关
来源：本站原创 2021-08-06 11:18
2021年8月6日讯/生物谷BIOON/---子宫肌瘤（uterine leiomyoma），也称为子宫纤维瘤（uterine fibroid），是极其常见的肿瘤。每四名女性中就有一人在绝经前的某个阶段患有子宫肌瘤---子宫壁中的良性肿瘤。子宫肌瘤可导致过度出血、疼痛和不孕，是全世界女性健康的一个主要负担，也是子宫切除术的最常见原因。它们的出现至少有三种不同
2021年8月6日讯/生物谷BIOON/---子宫肌瘤（uterine leiomyoma），也称为子宫纤维瘤（uterine fibroid），是极其常见的肿瘤。每四名女性中就有一人在绝经前的某个阶段患有子宫肌瘤---子宫壁中的良性肿瘤。子宫肌瘤可导致过度出血、疼痛和不孕，是全世界女性健康的一个主要负担，也是子宫切除术的最常见原因。它们的出现至少有三种不同的遗传因素：MED12或FH的突变，或HMGA23的基因组重排。
在一项新的芬兰肌瘤研究（Finland Myoma Study）中，来自芬兰赫尔辛基大学和赫尔辛基大学医院的研究人眼在了解子宫肌瘤发生方面取得了突破性进展。他们发现人类基因组中控制基因表达的部分，在子宫肌瘤的产生中起着重要的作用。这些研究结果代表了子宫肌瘤研究的一个重大进展。如果没有对所涉及的肿瘤发生机制的详细了解，就很难为这种影响数亿女性的疾病开发出有针对性的治疗方法。相关研究结果于2021年8月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Deficient H2A.Z deposition is associated with genesis of uterine leiomyoma”。
这些作者建立了全基因组数据集，对原始组织进行DNA测序、RNA测序、ATAC测序、染色质免疫沉淀（ChIP）测序和HiC染色质免疫沉淀（HiChIP）测序，以深入了解子宫肌瘤的成因。他们确定了编码SRCAP组蛋白加载复合物六个成员的基因发生的体细胞突变，并发现SRCAP成员YEATS4和ZNHIT1的种系突变使女性易患子宫肌瘤。携带这些突变的肿瘤表现出组蛋白变体H2A.Z的沉积有缺陷。
在子宫肌瘤中，H2A.Z的占有率与染色质可访问性和基因表达呈正相关，与DNA甲基化呈负相关，但在带有SRCAP复合物突变的肿瘤中这些相关性较弱。在这些肿瘤中，在没有H2A.Z沉积的转录起始位点出现了开放的染色质，这与基因的上调有关。此外，YEATS4的缺陷与二价胚胎干细胞基因的异常上调有关。
研究材料和体细胞等位基因失衡概述，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03747-1。
这项研究描述了一种潜在的子宫肌瘤发生机制：H2A.Z沉积缺陷引起表观遗传不稳定，并表明子宫肌瘤是由染色质紊乱驱动的异常分化程序产生的，这种染色质紊乱由少数相互排斥的驱动突变产生。
旨在改变表达水平的基因对子宫肌瘤的产生很重要
这些作者发现，在许多子宫肌瘤中，参与组蛋白H2A.Z转运的SRCAP基因发生突变。他们接下来发现，这些相同基因的突变对该疾病的遗传易感性很重要。他们还记录了这些突变在调控基因组中施加的许多变化，并最终显示出对基因表达水平的强烈影响。
这可能解释了为什么这种新的肿瘤发生机制经常影响子宫肌壁，而很少影响其他组织类型，因为子宫需要适应许多不断变化的外部线索，如控制月经周期和妊娠的线索。
Aaltonen解释说，“因此，相比于其他器官，旨在改变表达水平的基因受到干扰可能更容易伤害子宫。一些过度表达的基因可能为开发新的肌瘤治疗方案提供线索。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Davide G. Berta et al. Deficient H2A.Z deposition is associated with genesis of uterine leiomyoma. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03747-1.
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