梳理唐氏综合征最新研究进展

唐氏综合征（DS），即21-三体综合征，是由染色体异常（比正常人多了一条21号染色体）而导致的疾病。60%患儿在胎内早期即流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。唐氏综合征的发病率发生率约为1/800，是人群中发病率较高的一类遗传疾病。唐氏综合征目前并没有特别行之有效的治疗方法，所以还是以预防为主。在以往的医学观点中，通常认为高龄孕妇怀上唐氏患儿的风险较大，但从目前的统计结果来看，唐氏患儿的母亲出现了低龄化的趋势。

在此，针对近年来科学家们在唐氏综合征方面取得的研究进展，小编在此进行一番梳理，以飨读者。

1.Nature：揭示唐氏综合征患者易患自身免疫性疾病机制

doi:10.1038/s41586-023-05736-y

在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员确定了唐氏综合征患者免疫系统的哪些部分出了问题，并导致了自身免疫性疾病。相关研究结果于2023年2月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Autoimmunity in Down’s syndrome via cytokines, CD4 T cells and CD11c+ B cells”。

这项新研究提出的唐氏综合征自身免疫模型:失调的免疫信使分子(细胞因子)和活化的T细胞促进自身免疫倾向性B细胞的形成。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05736-y。

这些作者通过对唐氏综合征志愿者的实验室样本进行研究，发现细胞因子和一种在在适应性免疫反应中起关键作用的B细胞亚型是该病患者大多数自身免疫的潜在元凶。令人吃惊的是，他们许多患有唐氏综合征的人处于永久性的炎症状态，这与那些没有唐氏综合征的因急性感染而接受重症监护的人相当。根据他们的说法，这会导致免疫耐受的破坏，从而导致自身免疫。

论文通讯作者、西奈山伊坎医学院先天免疫错误中心的Dusan Bogunovic教授说，“我们的研究结果可能用于测试唐氏综合征患者不常用的现有疗法，并开发潜在的治疗方法，以缓解患者的自身免疫症状。可用的药物，比如托珠单抗（tocilizumab）和多种JAK抑制剂，可能会抑制这种炎症。对于自身免疫倾向性B细胞升高的患者，有机会开发专门靶向这种细胞类型的疗法。”

2.PNAS：意外！与阿尔茨海默病一样，唐氏综合征也是一种双朊病毒疾病

doi:10.1073/pnas.2212954119

唐氏综合征（Down syndrome）患者的大脑会出现与阿尔茨海默病相关的神经退行性缠结物和斑块，并经常在四五十岁时表现出这种神经退行性疾病的迹象。2019年，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员已指出阿尔茨海默病是由β淀粉样蛋白（Aß）和tau朊病毒导致的。

如今，在一项新的研究中，这些研究人员证实唐氏综合征患者大脑中出现的神经退行性缠结物和斑块是由相同的Aß和tau朊病毒驱动的。相关研究结果发表在2022年11月15日的PNAS期刊上，论文标题为“Aβ and tau prions feature in the neuropathogenesis of Down syndrome”。

细胞生物测定实验在唐氏综合征患者的大脑样本中检测到Aβ和tau朊病毒。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2212954119。

这些作者采用了他们在阿尔茨海默病研究中使用的一种新型检测方法的改进版本，研究了来自唐氏综合征死者的捐赠大脑组织样本，这些样本是他们从世界各地的生物库获得的。在28份来自19至65岁的捐赠者的大脑样本中，他们能够在几乎所有的样本中分离出可测量数量的Aß朊病毒和tau朊病毒。这些研究结果不仅证实了朊病毒参与了唐氏综合征的神经变性，而且证实了Aß驱动tau缠结和淀粉样斑块的形成，这种关系之前已被人们提出但没有得到证实。

3.Science：新研究表明GnRH注射疗法有望改善唐氏综合症患者的认知能力

doi:10.1126/science.abq4515

在一项新的研究中，来自法国里尔神经科学与认知实验室和瑞士洛桑大学医院的研究人员测试了GnRH注射疗法的疗效，以改善一小群唐氏综合征（Down syndrome）患者的认知功能。相关研究结果发表在2022年9月2日的Science期刊上，论文标题为“GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome”。

脉冲式GnRH疗法可改善唐氏综合征患者的认知能力。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq4515。

首先，这些作者揭示了唐氏综合症动物模型中GnRH神经元的功能障碍及其对与这种疾病相关的认知功能损害的影响。随后，他们在七名患者中进行了一项试验性研究，测试GnRH脉冲式注射疗法。他们的结果是有希望的：该疗法导致了认知功能和大脑连接的改善。

这些有希望的发现如今证实了开展一项更大规模的研究（包括女性患者）的必要性，以确认这种治疗方法对唐氏综合征和其他神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病）的疗效。

4.Science：揭示唐氏综合征患儿白血病发生的细胞来源

doi:10.1126/science.abf6202

唐氏综合征（Down syndrome）是一种遗传性疾病，由人类早期发育过程中细胞分裂的随机错误引起，导致21号染色体多了一个拷贝。这个额外的拷贝是导致与该综合征相关的发育变化和身体特征的原因，包括对白血病的易感性。患有唐氏综合征的儿童在其生命的头五年内患骨髓性白血病的风险增加了150倍。然而，21号染色体的额外拷贝容易导致白血病的机制仍不清楚：白血病在胎儿发育过程中开始产生的确切血细胞类型，以及导致这种细胞成为白血病前期的基因改变，在此之前是未知的；此外，必须在儿童时期积累的使白血病前期转变为急性白血病的额外突变也是未知的。

在一项新的研究中，加拿大研究人员首次在临床前模型中绘制出患有唐氏综合征的婴儿白血病的起源和发展过程，为未来预防这种癌症铺平了道路。相关研究结果发表在2021年7月9日的Science期刊上，论文标题为“Mapping the cellular origin and early evolution of leukemia in Down syndrome”。

唐氏综合征白血病发生中的细胞来源，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf6202。

通过使用一种临床前模型，包括来自人类组织生物库的人类唐氏综合征细胞，以及由玛嘉烈公主癌症中心的Elvin Wagenblast博士和Eric Lechman博士开发的用于改变人类造血干细胞基因的增强型CRISPR/Cas9方法，这些作者着手绘制这一特定白血病演变过程中涉及的步骤。

短暂性白血病前期（transient preleukemia）是一种经常发生在患有唐氏综合征的新生儿身上的独特情况，它可以在出生后几天到几个月内自发消失，也可以在四年内通过在一些人身上获得额外的突变而转变为急性骨髓性白血病。具体来说，这些作者能够测试各种血细胞类型，并精确地指出短暂性白血病前期仅起源于带有GATA1突变的长期造血干细胞（HSC），最早出现在唐氏综合征胎儿的妊娠中期。在非唐氏综合征样本的造血干细胞中，白血病前期并没有开始。

这些作者还确定了CD117/KIT是位于发生突变的导致细胞增殖的疾病驱动干细胞上的一种独特的蛋白质细胞表面标志物。在临床前模型和环境中，他们能够使用小分子CD117/KIT抑制剂靶向识别和消除前白血病干细胞（preleukemic stem cell），以防止它们进展为急性白血病。

5.新发现！绿茶提取物或能调节唐氏综合征患儿的面部发育！低剂量提取物或能改善其面部发育！

doi:10.1038/s41598-021-83757-1

近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Green tea extracts containing epigallocatechin-3-gallate modulate facial development in Down syndrome”的研究报告中，来自比利时和西班牙的科学家们通过研究发现证据表明，绿茶提取物或能给唐氏综合征患者带来潜在的健康益处。研究人员观察到，摄入绿茶提取物能够减少唐氏综合征患者在3岁前的面部畸形表现；通过在小鼠机体中进行额外的实验，结果证实了低剂量绿茶提取物所产生积极作用；然而研究人员也发现，高剂量的绿茶提取物或会破坏患者的面部和骨骼的发育；当然后期他们还需要进一步研究来完全理解绿茶提取物给唐氏综合征患者带来的影响，因此绿茶提取物应当在医疗监督状况下给患者服用。

这项最新研究中，研究人员分析了绿茶提取物对唐氏综合征患者面部发育的影响效应，在部分研究中，研究者利用EGCG补充剂以不同剂量在小鼠机体中进行了测试；在研究的第二部分，研究人员对唐氏综合征患者和正常儿童进行了一项观察性研究；相关工作由西班牙国家基因组研究中心等机构开展。

在对小鼠的研究中，研究人员在小鼠出生前（即在母体子宫内）就开始进行研究，在其饮用水中加入低剂量或高剂量的绿茶提取物，结果发现，低剂量的绿茶提取物或会对唐氏综合征小鼠模型产生积极性的影响，其中60%的小鼠表现出了与对照组相似的面部形态。然而高剂量疗法似乎会产生较为混杂的结果，甚至在某些情况下还会破坏正常的面部发育，并导致额外的面部畸形；而且这种情况会发生在所有小鼠中，在唐氏综合征模型以及对照组中都是如此。

6.Science：激活ISR开关有望治疗唐氏综合征

doi:10.1126/science.aaw5185

唐氏综合征（Down syndrome）是智力障碍的最常见遗传原因，目前尚无有效的治疗方法。记忆缺陷是这种疾病的典型特征。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院等研究机构的研究人员报道一种称为整合应激反应（integrated stress response, ISR）的保守性应激途径中的缺陷可能解释了唐氏综合征小鼠模型中的认知缺陷。相关研究结果发表在2019年11月15日的Science期刊上，论文标题为“Activation of the ISR mediates the behavioral and neurophysiological abnormalities in Down syndrome”。

这些作者发现，ISR在重现人类唐氏综合征患者认知缺陷的小鼠模型的大脑中被激活，并且也在患者的死后人类大脑样本中被激活。更重要的是，不论是通过遗传手段，还是通过药物手段抑制ISR，可以逆转这些小鼠的记忆缺陷。这些发现支持在未来的研究中探究调节ISR是否可能有助于治疗唐氏综合征和因ISR途径受到干扰而导致的其他疾病。

Costa-Mattioli说，“在过去的十年中，我们和其他人已证实ISR是正常的长期记忆形成的分子开关。在这项研究中，我们发现这种开关在唐氏综合征中是关闭的。更重要的是，重新打开这个开关可以逆转它们的记忆缺陷。这些令人鼓舞的结果表明调整ISR可能会成为缓解因蛋白稳态受到干扰而产生的一系列认知障碍的有前景的方法。”

7.Blood：新研究揭示唐氏综合征患儿具有更高的急性淋巴白血病的患病风险

doi:10.1182/blood.2018890764

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童中最常见的癌症。此外，对于患有21三体综合征（唐氏综合症）的儿童来讲，他们患ALL的几率比没有唐氏综合症的儿童高10到20倍。对此，来自贝勒医学院的Karen R. Rabin博士和Philip J. Lupo博士一直在研究合一差异背后的原因。 Rabin说：“尽管这种现象自1950年代就已被人们认识，但我们不知道为什么他们患白血病的风险也会增加。”在这项研究中， Rabin及其同事发现了新线索。

Rabin说，“我们进行了全基因组关联研究（GWAS），使我们能够寻找唐氏综合症患儿与患有ALL的唐氏综合症患儿之间的遗传差异，这可能解释了唐氏综合症导致ALL患病几率上升的原因。我们发现了四种与唐氏综合症患儿ALL风险密切相关的遗传变异。虽然先前已经在非唐氏综合症患儿的ALL研究中发现了这些基因，但在我们的研究中其作用要强得多。”

研究人员仔细研究了其中两个基因。他们发现，例如，患有唐氏综合症的儿童携带CDKN2A基因的特定变异，比患有唐氏综合症的儿童患有相同的变异，患ALL的风险高1.7倍。“唐氏综合症的遗传背景会改变这种遗传变异的影响。”

研究人员发现的第二个基因是IKZF1，他们研究了该基因的功能，该基因与B细胞的发育有关，B细胞是一种免疫细胞，通常会在ALL中转化为白血病细胞。 “我们的发现解释了这些基因为何对于唐氏综合症患儿的白血病似乎很重要。更好地了解这一医学奥秘可以帮助我们开发测试方法，以鉴定出患白血病的风险较高的儿童，以及揭示可能成为治疗靶标的细胞途径，”Rabin说。

8.Ultra Obstet & Gynecol：坚实证据！cfDNA检测能有效对双胎妊娠进行唐氏综合征筛查

doi:10.1002/uog.20284

近日，一项刊登在国际杂志Ultrasound in Obstetrics & Gynecology上题为“Screening for trisomies by cfDNA testing of maternal blood in twin pregnancy： update of The Fetal Medicine Foundation results and meta‐analysis”的研究报告中，来自伦敦国王学院的研究人员通过研究发现，针对双胎妊娠的女性而言，母源性血液检测技术或能有效筛查唐氏综合征。

无细胞DNA检测技术（cfDNA，血清中游离DNA的检测技术）是一种针对单胎妊娠进行唐氏综合征的非侵入性及高准确性的检测手段，其能够对母源性血液样本中的胎儿DNA进行分析，但目前研究人员并不清楚这种检测技术在双胎妊娠中的有效性和准确性。

图片来源：commons.wikimedia.org

这项研究中，研究人员通过研究发现，相比单胎妊娠而言，在双胎妊娠中，cfDNA同样能够有效进行唐氏综合征的筛查，其检出率能够达到98%，误诊率仅为0.05%。文章中，研究者将997例双胞胎妊娠的数据与此前已经发表过的7篇研究报告的结果进行结合分析。

最后研究者表示，在包括美国在内的很多国家中，cfDNA检测并不推荐用于双胎妊娠女性进行唐氏综合征筛查，而本文研究结果提供了强有力的证据表明，怀双胞胎的女性不应该拒绝这种有效性的检测，cfDNA检测手段同样也能够有效对双胎妊娠进行唐氏综合征的检测。

9.Nano Letters：一种新型的敏感生物传感器有望快速诊断唐氏综合征

doi:10.1021/acs.nanolett.8b03818

唐氏综合征是一种最常见的新生儿出生缺陷，大约每700个新生儿中就有1例唐氏综合征患儿，然而传统的无创产前检测技术往往在诊断唐氏综合征上并不可靠，或会给孕妇和胎儿带来一定的健康风险。近日来自北京大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型的敏感型生物传感器，其有望通过检测孕妇血液中的胎儿DNA来诊断唐氏综合征患儿，相关研究结果刊登于国际杂志Nano Letters上。

当前新兴的全基因组测序技术具有较高的准确性，但其价格昂贵而且检测过程比较缓慢；这项研究中，研究者Zhiyong Zhang等人就通过研究开发了一种快速、敏感且廉价的检测手段，其能对孕妇机体的血液进行检测来发现胎儿21号染色体DNA浓度的升高。研究者所使用的场效应晶体管生物传感器芯片基于单层二硫化钼，这种生物传感器能将金纳米颗粒吸附到其表面。

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在纳米颗粒中，研究者能够固定探针DNA序列，该序列能识别21号染色体的特异性序列，当研究者将21号染色体的DNA片段加入到传感器中时，其就会与探针绑定，从而促进设备中的电流下降，这种生物传感器能够对浓度低至0.1fM/L的DNA进行检测，其敏感性要优于其它报道中所使用的场效应晶体管DNA传感器。

最后研究者表示，这种新型检测技术还能比较血液中21号染色体DNA和其它染色体DNA的水平，比如13号染色体，从而就能帮助确定染色体是否存在额外的拷贝，帮助诊断胎儿是否患有唐氏综合征。

10.Science：将人脑细胞移植到小鼠大脑中有助深入认识唐氏综合症等神经疾病

doi:10.1126/science.aau1810

在一项新的研究中，来自英国、葡萄牙和瑞士的研究人员将人脑细胞移植到小鼠大脑中，首次观察到它们如何生长和彼此之间建立连接。这允许他们在一种比以前更自然的环境中研究人脑细胞之间相互作用的方式。基于这种技术，他们通过使用由两名唐氏综合症患者捐献的细胞构建出唐氏综合症模型。此外，他们还描述了来自唐氏综合症患者的脑细胞与来自没有患上这种疾病的人的脑细胞之间的差异。他们表示，他们的方法可能在未来用于研究一系列脑部疾病，包括精神分裂症，痴呆症和自闭症。相关研究结果于2018年10月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“In vivo modeling of human neuron dynamics and Down syndrome”。

将人脑细胞移植到小鼠大脑中允许这些研究人员能够随着时间的推移监测它们的成熟。最终，他们发现来自唐氏综合症患者的脑细胞在发育的关键阶段并不像正常细胞那样活跃，这可能对这种疾病的一些症状产生重要的影响。

至关重要的是，这种技术允许科学家研究脑细胞之间如何进行通信。脑细胞之间形成的连接能够让它们彼此间交谈，而且经常在痴呆症和帕金森病等疾病中首先遭受损伤。这种情况早在脑细胞自身开始死亡之前就已经发生了。但是这些连接是如此之小以至于诸如核磁共振成像（MRI）和正电子放射断层造影术（PET）之类的扫描工具不能够观察到它们。在这项新的研究中，这些研究人员采用了一种革命性的称为体内双光子显微镜（in vivo 2-photon microscopy）的技术，这允许他们不仅能够观察单个活的脑细胞，而且也能够观察它们之间形成的连接。

在这项研究中，这些研究人员首先从唐氏综合症患者体内取出一些皮肤细胞，随后在实验室中将它们进行重编程而产生诱导性多能干细胞（iPS细胞），接着利用ips细胞产生脑细胞。他们对这些脑细胞进行基因改造以便能够监测它们的活动。他们随后能够将这些人脑细胞移植到活小鼠的大脑中，并随着时间的推移，监测它们的发育和功能。这些人脑细胞不仅形成了复杂的网络，而且还开始以与正常脑细胞非常相似的方式进行通信。他们原本希望一些人脑细胞能够在小鼠大脑内生长，但是令人吃惊的是，他们观察到这些人脑细胞茁壮成长，很快就会彼此间交谈和合作。（生物谷 Bioon.com）