IO、化疗组合前瞻

最近美国和法国科学家合作在《自然临床肿瘤》杂志发表一篇综述文章讨论化疗与免疫疗法组合的前景（Galluzzi et al， Immunostimulation with chemotherapy in the era of immune checkpoint inhibitors）。虽然化疗是按杀伤肿瘤细胞设计的，但在临床中真正有效的化疗药物或多或少都有一定免疫激活活性、至少免疫抑制不是很严重。化疗一方面通过杀伤肿瘤细胞后释放肿瘤特异抗原，也释放很多免疫佐剂。另一方面也间接调控免疫系统，或者选择性杀伤抑制性免疫细胞如Treg、MDSC、或者激活杀伤性免疫细胞如CD8、甚至可以重塑整个免疫体系。化疗可能还有更复杂的影响如对胃肠菌群的调控。这些复杂因素共同决定了化疗的疗效和耐药，化疗也可能成为免疫疗法的左膀右臂。但如此复杂的工作机制也充满挑战，动物模型与临床观察的结果经常相左。

药源解析

早期化疗的设计思路比较简单，主要看对相对均一人源肿瘤细胞的杀伤能力，然后在没有免疫系统裸鼠看看肿瘤控制疗效。所以这些药物利用的多是导致DNA损伤、干扰DNA修复的低选择性机制，因为多数细胞都会受到伤害。当然分裂较快的肿瘤细胞可能受损更严重，但总的来说如果治疗窗口完全依靠这点区分将非常有限。这个优化评价系统如同用颠球来选拔世界杯出场阵容，根本无法预测世界大赛复杂情况中的表现。临床中有些药物的治疗窗口比这个理论预期高很多，主要是这些药物碰巧影响上面提到的免疫系统、宿主整体环境如肠道菌群这些复杂因素。颠球水平虽然不能预测高对抗下的发挥，但偶尔也能遇到梅西这种颠球也好、比赛也能一剑封喉的高手。

免疫疗法的巨大成功令业界思考能不能更早、更可靠地把梅西和只会颠球的街头足球爱好者分开，所以有了现在对化疗药物免疫功能的研究。化疗虽然可以杀死肿瘤、释放肿瘤特异抗原，但这个方面的研究数据还很有限。现在只模糊地知道化疗可能影响MCH1、非编码RNA、表观遗传、抗原扩散等功能，但搞清分子机制还需要更多研究。肿瘤死亡释放的各种免疫佐剂是研究相对充分的领域，细胞死亡是个大事、对整个村子都有很大影响。所谓免疫原性细胞死亡释放干扰素、RNA片段、ATP、热休克蛋白、HMGB1等分子机制相对清楚的免疫激活物质，肿瘤分泌组也在死亡过程中释放刺激肿瘤再生、维持肿瘤生态的物质如PGE2。细胞死亡方式也影响这些复杂的后事。细胞凋亡通常动静不大、细胞坏死则免疫原性很强。

除了通过杀死肿瘤细胞带来这些牵一发动全身的影响，化疗还会不同程度地直接杀伤免疫细胞、引起免疫系统内部势力重新分配。比如环磷酰胺可以选择性杀伤抑制性Treg，造成CD8相对占优。很多化疗药物可以在小鼠杀伤MDSC、但在人体却增加这类抑制性免疫细胞，紫杉醇则可以促进巨噬细胞从M2到M1的分化、增加肿瘤杀伤活性。有些化疗药物也可以增加肿瘤组织树状细胞的数量，间接激活杀伤T细胞。化疗药物的消化道毒性很常见、而胃肠菌群直接影响抗癌药物效果，比如广谱抗生素降低铂类化疗、PD-1药物的疗效。从这样高度复杂的影响因素看任何疗法耐药都不奇怪，因为任何一个环节出错都可能导致疗效丧失。

组合疗法因此是肿瘤治疗的重要方向，而与PD-1药物的组合尤其重要。成功化疗药物不仅已经在一定程度上激活免疫系统、可能助PD-1药物一臂之力，而且多数化疗药物可以上调PD-L1、把肿瘤进一步逼上依靠PD-1通路生存的绝路。但高剂量化疗药物有免疫抑制作用，轰炸小镇子虽然可以把嫌疑犯都赶到大街上但如果误伤警察太多还是无法清除肿瘤。新型化疗虽然可能有免疫激活功能、但很难在临床前发现，所以充分利用已经在临床证实有足够窗口的少数成功化疗药物短期是个重要策略。K药、T药与化疗联用在肺癌和三阴性乳腺癌的成功已经从临床上验证了这个策略，现在有近500个IO化疗组合临床试验在进行中。理性设计这类组合还有大量知识空白，上面提到的复杂多因素优化几乎无法用于新药的发现。我感觉多数成功药物能通过临床前评价只是其部分工作机理在模型的夸大表现、而真正选拔是临床试验，这也是临床失败率高居不下的原因、也不知多少好药牺牲在过分简单的评价系统中。建立更深入全面的临床前抗癌新药评价系统任重道远。(生物谷Bioon.com）