Sci Adv：帕金森细胞疗法迎来“质检标准”！全球首个大脑发育图谱精准识别“合格神经元”

全球超过1000万人正遭受帕金森病的困扰，这种仅次于阿尔兹海默症的神经退行性疾病，在新加坡50岁以上人群中的患病率高达0.3%。随着人口老龄化加剧，这一数字仍在持续攀升。

长期以来，科学家们希望通过移植实验室培育的多巴胺神经元来替代受损脑细胞，然而这项充满希望的技术却面临一个根本性难题，即如何确认培养的细胞就是真正需要的中脑多巴胺神经元？近年来频现的临床试验结果波动让科学家们意识到，我们可能一直在将“走错路的细胞”误认为治疗希望。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“BrainSTEM: A single-cell multiresolution fetal brain atlas reveals transcriptomic fidelity of human midbrain cultures”的研究报告中，来自杜克-新加坡国立大学医学院等机构的科学家们通过联合研究完成了迄今为止最全面的人脑发育单细胞图谱。文章中，研究人员分析了近68万个胎儿脑细胞，构建出了覆盖全脑的细胞地图集。

研究者表示，这就像GPS导航需要先有地图一样，我们要治疗大脑疾病，首先得知道健康的大脑长什么样。文章中，研究人员开发出了一种名为BrainSTEM（大脑单细胞双层映射）的框架，该框架采用了独特的两步策略，首先第一层为全脑范围扫描，建立整体细胞分布图；第二层则为中脑区域特写，精准锁定多巴胺神经元。这种“先全局后局部”的方法确保了细胞身份鉴定的准确性。

通过对已发表的单细胞数据集进行系统性重评估，研究人员发现一个令人震惊的事实，即当前各种培养方案所报告的“中脑多巴胺神经元”中实际上混杂着大量来自其他脑区的“冒牌货”，这些脱靶细胞就像送错了地址的快递，不仅无法发挥治疗作用，还可能带来未知风险。

构建胎儿全脑单细胞图谱有望揭示不同神经细胞类型中大脑区域特异性的基因表达特征

研究者指出，由于缺乏可靠的参照标准，以往研究中报道的中脑多巴胺神经元产量普遍被高估，这一发现解释了为何许多看似成功的实验室研究在迈向临床时效果大打折扣。BrainSTEM框架首次为全球实验室提供了客观的细胞身份验证工具，如今研究人员就可以像使用“条形码扫描器”一样快速识别培养细胞的确切类型和纯度。

同时研究者还将免费公开这些大脑图谱数据并提供即用型分析软件包，这种开放科学的态度预计将显著加速帕金森病研究的整体进展；高质量的细胞移植是提高疗效、降低副作用的关键，相关研究数据驱动蓝图也将帮助科学家获得更接近真实人体的细胞。随着该技术的推广，未来临床医生就能为每位患者定制最匹配的细胞治疗方案从而大幅提升治疗效果。

研究者预测，这一标准将确保下一代帕金森病模型真实反映人类生物学特性，如今他们正为细胞疗法设立新标杆，预计未来五年内将看到实质性进展，这项研究重新定义了基准，即确立多层映射对于捕捉复杂生物系统中细胞细节至关重要。作为一个通用框架，BrainSTEM可用于筛选大脑中的任何细胞类型，从而为阿尔兹海默症、抑郁症等多种脑疾病研究提供支持。

这项研究标志着脑科学研究从“粗放型”向“精准型”的转变，正如全球定位系统彻底改变了我们的出行方式，BrainSTEM有望同样深刻地改变我们理解和治疗脑疾病的方式。对于全球数百万帕金森病患者而言，这一天可能意味着希望不再遥不可及，当科学家能准确培养“合格”的治疗细胞时，真正的突破就在眼前。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

HILARY S. Y. TOH,LISHENG XU,CARISSA CHEN, et al. BrainSTEM: A single-cell multiresolution fetal brain atlas reveals transcriptomic fidelity of human midbrain cultures. Science Advances. doi:10.1126/sciadv.adu7944