失之东隅收之桑榆？PSCK9联手PD-1

本周的《自然》杂质发表一篇杜克大学Chuan-Yuan Li教授与中山大学、上海交大、复旦大学等单位合作的一篇文章，揭示抑制PCSK9对肿瘤治疗的潜力。作者将四个常用小鼠肿瘤细胞的PCSK9敲除后发现在免疫健全小鼠肿瘤增长比野生型更缓慢，但在免疫缺陷NCG小鼠则没有区别、说明抑制PCSK9强化了免疫控制。敲除肿瘤自己或宿主PCSK9的降脂靶点LDLR对肿瘤控制无影响，说明疗效与胆固醇代谢无关。PCSK9抗体基本重复了基因敲除结果，并对PSCK9敲除肿瘤在PCSK9野生小鼠无附加疗效，说明肿瘤PCSK9特异性介导疗效是主要因素、与脱靶活性和宿主PCSK9无关。PCSK9敲除肿瘤组织内多种T细胞数量高于对照，T细胞的TCR数量和多样性也增加。最后作者通过系统切断PCSK9和MHC蛋白证明PCSK9与MHC结合然后内吞导致后者胞内降解，所以逃避免疫监督。

药源解析

在PD-1之前PCSK9曾是制药界的PD-1，不仅因为这个靶点是少数有剂量相关基因数据确证的靶点，而且降脂当时也是一个超大市场。有人一度担忧PCSK9会令整个支付系统崩盘，因为受益患者可能非常多。安进和赛诺菲进行了一场高强度对抗赛，中间跌宕起伏、除了科学数据积累还涉及PRV优先审批券和专利官司等盘外招。但最后的结果却令人失望，虽然这两个抗体都显示高强度降脂和在大众人群的心血管风险下降疗效，但根据疗效支付部门只给与较低估值。另外MDCO的RNAi也冒着极大风险进入这个大众慢性病，虽然最后以半年一针的使用方便优势和出人意料的长期安全性被诺华买走，但整个PCSK9的故事还是一个伤仲永的失望故事。

PD-1则是一个相反的故事，多年没人对它抱有太大希望、直到2012年施贵宝公布O药在肺癌的显着应答率。后面的故事就是历史了，毫不夸张地说PD-1是新药史上最成功的一类药物，成功到颠覆新药发现策略的程度。PD-1药物最大优势是在部分患者产生比靶向疗法长的多的深度应答，又比传统化疗安全性好很多。为了解决PD-1药物应答率不高的缺陷，制药界上穷碧落下黄泉把所有可以联用的办法都想尽了，仅2020年就开始了700多个PD-1药物组合临床试验。但目前为止只有少数组合显示真正的临床优势，如与化疗在一线肺癌、三阴性乳腺癌的组合疗法，说明业界需要反思现在的开发模式。

因为这个领域的潜力太大了，所以厂家愿意承担更多风险。最早的组合主要是与标准疗法的组合，既没有临床前数据支持、也缺少理论根据。比如K药与化疗的组合似乎自相矛盾，因为化疗最常见的副作用就是杀伤免疫细胞。二者联用虽然车闸没了可能跑的更快、但可能车也毁了不少。赌博最大的危害就是有时候你可能赢几把，K药化疗组合在肺癌的成功激励了更多高风险组合。三期临床成了高通量筛选的地方，这是一个无法持续的模式。现在业界开始回归理性，很多新的IO机理药物开始从临床前开始按部就班与PD-1联用以提高转化几率。但是人体肿瘤免疫反应无法可靠用动物模型模拟，就连CTLA4抑制剂这样临床验证过的药物与PD-1药物联用在晚期临床也效果不佳。

还有一个策略是通过基因筛选寻找PD-1药物曾敏剂，CRISPR技术的快速普及令这个策略更容易实现、现在也确实有这样发现的PD-1增敏新靶点。这项工作不是盲筛，据说是受其它脂代谢机制与免疫疗法的关联启发、如几年前曾经轰动一时的ACAT1，当然他汀也曾有报道可以作为免疫佐剂。但是如果你看看今天的上市药物，真正有高选择、高活性药物、又是在多数患者存在的野生蛋白靶点非常有限，PCSK9就是这个高档俱乐部的一员。肿瘤组合疗法通常希望两个组分都有一定活性，但现在的抗癌药或者如化疗杀伤T细胞、或者如靶向疗法只对极少数患者有效，都有局限。另外虽然单方活性增加复方疗效机会但也增加毒性风险。而PCSK9、DPP4这样野生靶点药物一旦发现可以曾敏PD-1药物，组合疗法可以快速进入临床试验、毒性风险较低、适用人群也巨大，哪个肿瘤没有几两PCSK9呢。如果最后PCSK9药物通过与PD-1组合收回当年的巨大投入将是制药史上一个令人深思的案例。(生物谷Bioon.com）