Nat Med：一项安全性临床试验表明干细胞基因疗法有望安全地治疗渐冻人症

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经系统疾病，也被称为渐冻人症或卢伽雷氏病。在一项新的临床研究中，来自美国西达赛奈医学中心的研究人员开发出一种实验性疗法，它使用支持细胞和一种可以通过血脑屏障递送的保护性蛋白。这种将干细胞疗法和基因疗法组合使用的方法有可能保护ALS患者体内病变的运动神经元。在第一项此类临床试验中，他们指出这种联合治疗在人类中是安全的。相关研究结果于2022年9月5日在线发表在期刊上，论文标题为“Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial”。

论文通讯作者、西达赛奈医学中心理事会再生医学研究所执行主任Clive Svendsen博士说，“使用干细胞是向大脑或脊髓递送重要蛋白的一种强大方式，否则这些蛋白无法通过血脑屏障。我们能够证实经过基因改造的干细胞产品可以安全地移植到人类脊髓中。在一次性治疗后,这些细胞可以存活,并在三年多的时间里产生一种重要的蛋白，已知这种蛋白能保护在ALS中会死亡的运动神经元。”

这些经过基因改造的干细胞旨在保护ALS患者的腿部功能，对这种导致渐进性肌肉瘫痪并剥夺了人们的移动、说话和呼吸能力的疾病来说，可能是一种强大的治疗选择。这些作者的数据显示18名接受西达赛奈医学中心开发的这种联合疗法治疗的患者没有出现严重的副作用。

这项新的研究使用了Svendsen实验室最初设计的一种称为神经祖细胞（neural progenitor cell）的干细胞，以产生一种称为胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的蛋白。这种蛋白能促进运动神经元的存活，而运动神经元是将信号从大脑或脊髓传递到肌肉以实现运动的细胞。

在ALS患者中，病变的胶质细胞对运动神经元的支持作用会减弱，而这些运动神经元会逐渐退化，导致瘫痪。

通过将经过基因改造后表达GDNF蛋白的神经祖细胞移植到运动神经元所在的中枢神经系统，神经祖细胞可以变成新的支持性胶质细胞，并释放保护性蛋白GDNF，从而共同帮助运动神经元保持活力。

论文共同第一作者、西达赛奈医学中心理事会再生医学研究所转化医学副主任Pablo Avalos博士说，“GDNF本身无法通过血脑屏障，所以移植释放GDNF的干细胞是一种新方法，有助于将这种蛋白送到它需要去的地方，帮助保护运动神经元。因为它们经过基因改造后为释放GDNF，我们得到了一种‘双重打击’的方法：所产生的新胶质细胞和这种蛋白都可以帮助垂死的运动神经元在这种疾病中更好地生存。”

安全性临床试验

这项临床试验的主要目标是确保将释放GDNF的干细胞递送到脊髓中不会有任何安全问题或对腿部功能产生负面影响。

由于ALS患者通常以通常差不多的速度失去双腿的力量，这些作者只将这些经过改造的干细胞移植到脊髓的一侧，以便直接比较治疗腿和未治疗腿的治疗效果。他们开发了一种新型注射装置,安全地将这种称为CNS10-NPC-GDNF的干细胞产品递送到ALS患者的脊髓中。在移植后，他们对患者进行了为期一年的跟踪调查，以便测量接受治疗和未接受治疗的腿的力量。这项临床试验的目的是测试安全性，这一点得到了证实，因为与未治疗的腿相比，这种细胞移植对治疗腿的肌肉力量没有负面影响。

论文共同第一作者、西达赛奈医学中心脊柱中心副医学主任J. Patrick Johnson博士说，“我们很高兴我们证明了这种方法的安全性，但我们需要更多患者来真正评估疗效，这是研究的下一阶段的一部分。证实我们有能够长期存活的细胞，并且在患者体内是安全的，是推进这种实验性治疗的关键部分。”

干细胞产品在脊髓中存活并保护运动神经元，并且是安全的。图片来自Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01956-3。

虽然没有严重的副作用，但是这些作者发现在一些患者中，脊髓中的这些细胞数量过高，最终到达感觉区域，这可能会导致疼痛。在某些情况下，他们还观察到了与细胞移植有关的良性增生（benign growths）。Svendsen指出，这将在未来的研究中通过更深的靶向和不同的手术方法加以解决。

这些作者预计不久将开始一项新的研究，并有更多患者参与。他们将以脊髓下部为目标，招募疾病早期阶段的患者，以增加观察这些细胞影响ALS进展的机会。

Svendsen说，“我们非常感谢所有参与研究的人。ALS是一种非常难治的疾病，这项研究给我们带来了希望，我们越来越接近找到减缓这种疾病的方法。”

这些作者还将这些分泌GDNF的干细胞用于另一项治疗ALS的临床试验（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05306457），将它们移植到一个特定的大脑区域，即控制手部运动启动的运动皮层。他们最近治疗了参与这项新研究的16名患者中的一个人，主要目的是证明安全性，但也评估了随着时间的推移是否对手部使用有任何影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Robert H. Baloh et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01956-3.