Sci Transl Med：阻断肝细胞中的特殊蛋白或能保护机体抵御胰岛素耐受和脂肪肝发生

2021年5月26日 讯 /生物谷BIOON/ --尽管亲水性抗氧化剂在肝脏胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝发生过程中扮演的关键角色已经被充分进行了研究，但亲脂性抗氧化剂在其中扮演的关键角色却并未得到很好地描述，一种已知的亲脂性抗氧化氢清除剂就是胆红素，其能被氧化成胆绿素，然而被细胞膜胆绿素还原酶还原成为胆红素。在线粒体内胆红素被氧化为胆绿素后，胆绿素必须输出到细胞质中，在细胞质中胆绿素又会被还原为胆红素；因此，推测的胆绿素线粒体输出有望成为胆红素再生和细胞内过氧化氢清除的主要决定因素。

图片来源：https://stm.sciencemag.org/content/13/594/eabd1869

日前，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“ABCB10 exports mitochondrial biliverdin， driving metabolic maladaptation in obesity”的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家们通过研究发现，阻断肝细胞细胞名为ABCB10的特殊蛋白或能保护肥胖小鼠免受高血糖和脂肪肝的影响，此外，ABCB10的活性还能促使人类肝细胞产生胰岛素抵抗。本文研究结果首次表明，ABCB10能将胆绿素从线粒体中运出，胆绿素是胆红素的前体，其是一种具有抗氧化特性的物质，因此，ABCB10的运输活性会导致正在经历脂肪肝的个体肝细胞中胆红素的合成。

非酒精性脂肪肝是与肥胖和其它胰岛素抵抗相关的疾病密切相关，如今其在全球变得越来越普遍，在美国大约影响着1亿人的健康。肝脏能过滤掉机体所摄入的一切并对其进行分类为留在机体中的营养物质和排出体内的毒素；肝脏是线粒体最丰富的器官之一，而线粒体是细胞中的能量工厂，其往往会产生高水平的自由基以及将这些自由基维持在健康水平的抗氧化剂，自由基和康养护剂在调节机体代谢中扮演着关键角色，同时其在胰岛素抵抗和脂肪肝发生过程中扮演着关键角色。

此前研究结果表明，血液中胆红素的含量轻微升高或与机体免于代谢性疾病的保护有关，然而，线粒体内胆红素含量的影响效应以及与脂肪肝和胰岛素抵抗之间的关系仍然是未知的；本文研究结果表明，由ABCB10活性所驱动的线粒体内胆红素含量的升高或许会促进脂肪肝的发生；文章中，研究人员从小鼠的肝脏中选择性地移除了ABCB10蛋白并检测是否ABCB10的益处会影响肥胖小鼠对葡萄糖的耐受能力，其是否会在肝脏中形成脂肪以及肝脏中的线粒体是如何将营养物质转化为可用能量的。

肝脏细胞中的线粒体。

图片来源：Michael Shum,et al.Science Translational Medicine (2021). DOI:10.1126/scitranslmed.abd1869

在瘦弱的小鼠中，当从肝脏中移除ABCB10后研究人员并未发现其新陈代谢和健康状况有任何不同，而在肥胖小鼠机体中，研究者则发现，移除ABCB10或能保护小鼠机体抵御胰岛素抵抗和脂肪肝的发生。其次，研究人员还使用荧光传感器测定了肝细胞线粒体中胆红素的水平，并检测了纯化的ABCB10来确定其所能运输的内容；结果发现，ABCB10能将胆绿素从线粒体中运输出去，并会增加肝细胞中胆红素的产量；去除ABCB10后就会将线粒体中胆红素的水平降低到瘦弱小鼠机体中所观察的水平。

此外研究者还发现，当他们恢复线粒体中的胆红素含量时，去除ABCB10对线粒体功能所产生的好处就会被逆转。这些研究结果阐明了一些遗传性ABCB10突变体与2型糖尿病患者机体的胰岛素抵抗之间的县惯性；尽管得出结果还为时过早，但相关研究发现或许就会激励研究人员开发出新型疗法来靶向作用肝脏中的ABCB10或线粒体中的胆红素，从而逆转肥胖患者机体的脂肪肝。

综上，本文中研究人员识别出了一种基本的过程，其能放大细胞内胆红素的氧化性作用，这或许会加剧肥胖患者机体的胰岛素抵抗和脂肪变性过程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Michael Shum, Chitra A. Shintre，Thorsten Althoff, et al. ABCB10 exports mitochondrial biliverdin, driving metabolic maladaptation in obesity, Science Translational Medicine (2021). DOI:10.1126/scitranslmed.abd1869