Science：在怀孕期间和大量出血后，逆转录转座子激活造血干细胞，从而促进血细胞产生

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员报告说，人类基因组中的古老病毒残余在怀孕期间和大量出血后被激活，以增加血细胞的生成，这是确定人类基因组中“垃圾DNA”用途的重要一步。相关研究结果于2024年10月24日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Retrotransposons are co-opted to activate hematopoietic stem cells and erythropoiesis”。

德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所主任Sean J. Morrison博士和论文第一作者Julia Phan博士着手探索通常很少分裂的造血干细胞在怀孕期间和失血后如何被激活。当他们比较怀孕小鼠和未怀孕小鼠体内造血干细胞中的激活基因时，发现怀孕小鼠体内的造血干细胞中的逆转录转座子已经开启。

逆转录转座子是古老的病毒基因序列，如今已永久成为我们基因组的一部分，有时被称为 “垃圾DNA”，因为它们不编码有助于细胞功能的蛋白。它们使用一种叫做逆转录酶的酶进行自我复制，就像人类免疫缺陷病毒（HIV）一样。

人类已经进化出一种机制，让逆转录转座子在大多数情况下处于关闭状态，因为逆转录转座子在复制和重新插入到基因组其他部分中时有能力破坏DNA。

Morrison博士说，“这与我们预期的情况相反。如果说有什么时候需要保护基因组的完整性并避免突变的话，那就是怀孕期间。我们的基因组中有数百个这样的逆转录转座子序列。为什么不像某些物种那样使它们永久失活呢？它们一定对我们有某种适应价值。”

Morrison博士和Phan博士使用逆转录酶抑制药物（通常用于抑制HIV在患者体内的复制）来抑制逆转录转座子在小鼠体内的复制。这些药物没有改变正常小鼠的血细胞生成，但却阻碍了造血干细胞的增加和怀孕期间红细胞的生成，从而导致贫血。

随着进一步探索激活血细胞生成的机制，他们发现逆转录转座子被免疫传感蛋白cGAS和STING检测到。在病毒感染或逆转录转座子复制后，这些传感蛋白会诱导干扰素的产生。

Phan博士说，“我们原以为干扰素会导致造血干细胞被免疫系统杀死。但我们发现，逆转录转座子开启的干扰素刚好足以激活血细胞的生成。”

当Phan博士和Morrison博士抑制cGAS、STING或干扰素时，对正常小鼠的造血干细胞或血细胞生成几乎没有影响。但在怀孕小鼠中，这阻止了造血干细胞数量和血细胞生成的增加，导致贫血。

逆转录转座子在妊娠期间优先在脾脏造血干细胞中表达

Phan博士与Morrison实验室前博士后Alpaslan Tasdogan博士合作，对孕妇的血液样本进行了类似分析，其中包括三名正在接受逆转录酶抑制剂治疗的人。他们共同发现，逆转录转座子和干扰素除了是避免贫血的必要条件外，还能在怀孕期间激活人类造血干细胞。

Tasdogan博士说，“Morrison博士和Phan博士在小鼠身上的发现在人类身上也同样适用，我们对此感到非常兴奋。这些见解有助于我们了解导致孕期贫血的一些内在机制。我们的下一步计划是启动一项临床试验，以加深我们对逆转录转座子如何在患者体内发挥作用的理解。”

这项研究建立在Morrison实验室之前发现雌激素有助于孕期造血干细胞活化的基础上。Morrison博说，“这项研究改变了我们对组织再生调节机制的思考方式。到目前为止，我们只在造血系统中显示了这一点，但我们推测，其他类型的干细胞也会在组织再生过程中共同采用逆转录转座子和免疫传感蛋白来激活干细胞。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Julia Phan et al. Retrotransposons are co-opted to activate hematopoietic stem cells and erythropoiesis. Science, 2024, doi:10.1126/science.ado6836.