庞贝病新药！赛诺菲第二代酶替代疗法Nexviazyme长期治疗：持续改善呼吸功能和活动能力!
来源：本站原创 2022-02-13 11:10
Nexviazyme治疗使庞贝病疾病关键表现（呼吸障碍和活动能力下降）有临床意义的改善。
庞贝病谱系（图片来源：sanofigenzymemedicalaffairs.com）
2022年02月12日讯 /生物谷BIOON/ --赛诺菲(Sanofi)近日公布了Nexviazyme（avalglucosidase alfa，neoGAA）治疗晚发型庞贝病（late-onset Pompe disease，LOPD）关键3期COMET试验（NCT02782741）的开放标签长期扩展分析。数据显示，接受Nexviazyme治疗近2年后，患者呼吸功能和活动能力保持改善。
Nexviazyme是一种酶替代疗法（ERT），专门靶向甘露糖-6-磷酸（M6P）受体，这是庞贝病中酶替代疗法细胞摄取的关键途径。Nexviazyme能够有效清除肌肉细胞中积聚的糖原，在临床试验中已被证实可改善患者的呼吸功能和步行距离。
此次分析对接受Nexviazyme持续治疗的患者进行了长期疗效和安全性评估。此外，该分析中还纳入了从之前的Lumizyme/Myozyme（alglucosidase alfa，重组阿葡糖苷酶α）治疗转换为Nexviazyme治疗至少48周的患者。97周时间里，从Lumizyme/Myozyme转换至Nexviazyme治疗的患者中，在呼吸功能（通过预测的用力肺活量[FVC]百分比测量）和步行距离（通过6分钟步行测试[6MWT]测量）方面，Nexviazyme治疗持续有效，同时治疗效果稳定。
Lumizyme/Myozyme是治疗庞贝病的第一代酶替代疗法（ERT），先前是庞贝病唯一可用的治疗方案和标准护理。该药由赛诺菲旗下罕见病单元健赞开发，是一种重组的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），这种酶在庞贝病患者中缺失。GAA是防止糖原在肌肉细胞中集聚到毒性水平的关键。Lumizyme/Myozyme旨在取代有缺陷的GAA，降低糖原在心脏和骨骼肌中的积累。
Nexviazyme是赛诺菲健赞开发的第二代ERT，将为治疗庞贝病提供一种新的护理标准。该药是一种长效ERT，旨在改善GAA向肌肉细胞的传递，将更多GAA递送至肌肉细胞的溶酶体中。Nexviazyme将为庞贝病患者提供一种新的护理标准。在临床试验中，Nexviazyme治疗使庞贝病患者的呼吸功能和活动性方面表现出有临床意义的改善。
2021年8月，美国FDA批准Nexviazyme，用于治疗一岁及以上的晚发型庞贝病（LOPD）患者。这是一种渐进性、致衰性肌肉疾病，会损害患者的移动和呼吸能力。Nexviazyme为LOPD患者群体提供了一个重要的新治疗选择。之前，美国FDA授予了Nexviazyme治疗庞贝病的突破性药物资格（BTD）和快速通道资格（FTD）。
第一代ERT(alglucosidase alfa)与第二代ERT(avalglucosidase alfa)：结构差异（点击图片，查看大图）
COMET是一项随机、双盲、头对头3期研究，在20个国家的55个临床中心入组了100例先前没有接受过治疗的晚发型庞贝病（LOPD）患者。主要终点评估了直立姿势下预测的用力肺活量（FVC）百分比相对基线的变化，关键次要终点是通过6分钟步行试验（6MWT）测定活动能力。在研究的49周双盲治疗期内，患者随机分配，接受Nexviadyme或标准护理药物Lumizyme治疗，剂量均为20mg/kg，每2周静脉输注一次。完成双盲治疗期后，进入扩展期，最初接受Nexviazyme治疗的患者继续接受Nexviazyme治疗，而之前接受Lumizyme的患者改用Nexviazyme 20mg/kg治疗。进入扩展期的95例患者中，86例（91%）持续治疗直至最后一次随访。
先前公布的双盲治疗期结果显示，治疗近一年（49周）期间，Nexviadyme使LOPD关键疾病表现（呼吸障碍和活动能力下降）显示出临床意义的改善，并证实了安全性。
此次公布的长期扩展分析数据显示，近2年后，第97周相对基线的变化（LS平均SE）：（1）在双盲期和扩展期（近2年）均接受Nexviazyme治疗的患者，预测的FVC百分比与基线相比提高了2.65分（SE=1.05）；仅在扩展期内接受Nexviazyme治疗的患者，与基线相比提高了0.36分（SE=1.12）。（2）在双盲期和扩展期（近2年）均接受Nexviazyme治疗的患者，6分钟步行试验（6MWT）测定的步行距离与基线相比平均增加了18.6米（SE=12.01）；仅在扩展期内接受Nexviazyme治疗的患者，与基线相比平均增加了4.56米（SE=12.44）。
在使用Nexviazome治疗期间，2个治疗组（在整个研究过程中持续使用Nexviazome治疗的患者组、转换为Nexviazome治疗的患者组）的安全性具有可比性。在扩展期内，从Lumizyme转为Nexviazyme的患者中没有观察到新的安全信号。在2组中，有5例患者在扩展期内因不良事件（AE）（眼部充血、红斑、荨麻疹、呼吸窘迫、急性心肌梗死、胰腺癌）而停止治疗。6例患者经历了可能与治疗相关的严重治疗期不良反应。
庞贝病通路（图片来源：foodnhealth.org）
庞贝病（Pompe disease）是由于遗传缺陷或溶酶体酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）功能紊乱引起的，导致肌肉（包括近端肌肉和膈肌）糖原积聚，最终导致进行性和不可逆的肌肉损伤。这种罕见病影响到全世界大约50000人，从婴儿到成年晚期，它可以在任何年龄表现出来。庞贝病通常分为晚发型庞贝病（LOPD）或婴儿期庞贝病（IOPD）。LOPD患者通常在出生后的第一年到成年晚期出现。LOPD的特征性症状是呼吸功能受损和骨骼肌无力，常导致运动能力受损。患者通常需要轮椅来帮助移动，也可能需要机械通气来帮助呼吸。呼吸衰竭是庞贝病患者最常见的死亡原因。庞贝病被归类为IOPD时，症状在一岁前开始出现。除了骨骼肌无力外，心脏功能也普遍受到影响。
庞贝病酶替代疗法（ERT）的目的是将酶（GAA）导入肌肉细胞内的溶酶体，以取代缺失或缺乏的GAA，GAA是防止肌肉中糖原积聚所必需的一种酶。avaloglucosidase alfa是一种在研的庞贝病ERT，旨在改善酶向肌肉细胞的传递，尤其是向骨骼肌的传递。与标准护理药物alglucosidase alfa（阿葡糖苷酶α）相比，avaloglucosidase alfa的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了约15倍，目的是帮助提高细胞酶的吸收和靶组织中糖原的清除。这种差异的临床相关性尚未得到证实。
Lumizyme（阿葡糖苷酶α）是赛诺菲开发的第一代ERT，已被批准用于治疗庞贝病。Nexviadyme是第二代阿葡糖苷酶α（alglucosidase alfa）ERT，被专门设计为通过对肌肉细胞上M6P受体更大的亲和力，来增强受体靶向性和酶吸收，来增强糖原清除并提高阿葡糖苷酶α的临床疗效。临床前研究中，在降低组织糖原方面，Nexviadyme表现出约阿葡糖苷酶α 5倍的功效。在庞贝氏症小鼠模型中，Nexviadyme在五分之一剂量阿葡糖苷酶α时，即表现出相似的底物降低水平。（生物谷Bioon.com）
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